نقش اورکسین در فعالیت گیرنده گابا A طی محرومیت از مورفین در نورون‌های هسته لوکوس سرولئوس موش صحرایی

نوع مقاله : مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 دانشجوی دکتری، گروه فیزیولوژی، دانشکده علوم پزشکی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران

2 دانشیار، گروه فیزیولوژی، دانشکده علوم پزشکی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران

3 استاد، گروه فیزیولوژی، دانشکده علوم پزشکی، دانشگاه تربیت مدرس، تهران، ایران

چکیده

زمینه و هدف  نوروپپتید اورکسین در هیپوتالاموس جانبی ساخته می‌شود و از طریق گیرنده نوع 1 اورکسین (OX1R) در سندرم محرومیت از مورفین القایی با نالوکسان درگیر است. هسته لوکوس سرولئوس (LC) یک ناحیه حساس مغزی برای بروز جنبه‌های حرکتی سندرم محرومیت از مورفین است. سیستم گاباارژیک و اورکسینرژیک در ایجاد وابستگی فیزیکی ناشی از مصرف مورفین درگیر هستند. در این مطالعه اثر اورکسینA  بر عملکرد سیستم مهاری گاباارژیک در نورون‌های هسته LC در بروز علائم سندرم محرومیت، ارزیابی شد.
مواد و روش‌ها در این مطالعه از موش‌های صحرایی نر (14-21 روزه )استفاده شد. برای ایجاد وابستگی در حیوانات از مورفین (ml; i.p. 1/0 mg/kg, 20) روزانه به مدت هفت روز انجام گرفت، سپس با استفاده از تکنیک ثبتwhole-cell patch clamp اثر اورکسین بر جریان‌های مهاری پس‌سیناپسی (IPSCs) خودبه‌خودی و برانگیخته گابا A در نورون‌های هسته LC بررسی گردید.
یافته‌ها داده‌ها نشان دادند که اورکسینA از طریق گیرنده‌های نوع 1، در حضور نالوکسان، نوعی اثر مهاری بر عملکرد سیستم گاباارژیک دارد. تجویز اورکسینA باعث کاهش دامنه جریان‌های پس‌سیناپسی مهاری برانگیخته (eISPCs) شد. همچنین اورکسین A در حضور نالوکسان اثری بر دامنه جریان‌های پس‌سیناپسی مهاری خودبه‌خودی (sIPSCs) اعمال نکرد در حالی که موجب کاهش فرکانس این جریان‌ها گردید.
نتیجه‌گیری این یافته‌ها نشان دادند که ممکن است اورکسین A از طریق گیرنده‌های نوع 1، در حضور نالوکسان اثر مهاری بر فعالیت سیستم گابارژیک در نورون‌های  LC داشته باشد. به نظر می‌رسد اورکسین A، به عنوان فاکتوری خارجی عمل می‌کند یا می‌تواند با اثر بر دیگر فاکتورهای خارجی مانند جریان های گاباارژیک نقش مهمی را در محرومیت از مورفین القایی با نالوکسان را ایفا کند. همچنین این یافته‌ها نشان دادند که ممکن است اورکسین A از طریق گیرنده‌های نوع 1، در کاهش فعالیت گیرنده گابا A  در بروز سندرم محرومیت از مورفین القایی با نالوکسان سهیم باشد.

کلیدواژه‌ها

موضوعات


عنوان مقاله [English]

The role of orexin on GABAA receptor activity during morphine withdrawal syndrome in rat locus coeruleus neurons

نویسندگان [English]

  • mahnaz davoudi 1
  • Hossein azizi 2
  • Javad Mirnajafi-Zadeh 3
  • saeed semnanian 3
1 Ph.D student, Department of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran
2 Associate Professor, Department of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran
3 Professor, Department of Physiology, Faculty of Medical Sciences, Tarbiat Modares University, Tehran, Iran
چکیده [English]

Introduction: The neuropeptide orexin is synthetized in the lateral hypothalamus (LH) and is involved in naloxone-precipitated morphine withdrawal syndrome via orexin type 1 receptors (OX1R). Locus coeruleus (LC) is a sensitive site for the expression of somatic aspects of morphine withdrawal. The orexinergic and GABA-A-ergic systems are involved in morphine withdrawal syndrome. In this study, the effect of OX1R at the LC neurones on GABA-A-ergic inhibitory system activity in morphine withdrawal syndrome was investigated.
Materials and Methods: Male Wistar rats (14-21 days) were made dependent on morphine (20 mg/kg, i.p., for 7 days). Then the effect of orexin-A on spontaneous and evoked inhibitory post synaptic currents in LC neurons using whole-cell patch clamp recordings was assessed.
Results: The findings of this study indicated that orexin-A through OX1R in the presence of naloxone may induce an inhibitory effect on GABAergic system in the LC neurons. It seems that the orexin-A administration decreased the eIPSCs amplitude in LC neurons. OrexinA decreased spontaneous sIPSCs frequency of LC neurons, but did not change the sIPSCs amplitude in the presence of naloxone.
Conclusion: These findings implicated evidence that orexin-A via OX1R may participate in expression of naloxone-precipitated morphine withdrawal syndrome through decreasing of GABAA receptor activity. 

کلیدواژه‌ها [English]

  • Orexin
  • Orexin type 1 receptor
  • GABAA receptor
  • Locus coeruleus
  • Naloxone morphine withdrawal
[1]. Chen Y. Jiang Y. Yue W. Zhou Y. Lu L. Ma L. Chronic, but not acute morphine treatment, up-regulates alphaCa2+/calmodulin dependent protein kinase II gene expression in rat brain. Neurochem Res. 2008; 33(10):20928.
[2]. De Vries TJ. Neural Systems Underlying Opiate Addiction. J Neurosci 2002; 22 (9) 3321–3325.
[3]. Taylor JR. Elsworth JD. Garcia EJ. Grant SJ. Roth RH. Redmond DE Jr. Clonidine infusions into the locus coeruleus attenuate behavioral and neurochemical changes associated with naloxone-precipitated withdrawal. Psychopharmacology (Berl). 1988; 96 (1):12134.
[4]. Vijayashankar N. Brody HA. A quantitative study of the pigmented neurons in the nuclei locus coeruleus and subcoeruleus in man as related to aging. J Neuropathol Exp Neurol 1979; 38(5): 490-497.
[5]. Riahi E. Mirzaii-Dizgah I. Karimian SM. Sadeghipour HR. Dehpour AR. Attenuation of morphine withdrawal signs by a GABAB receptor agonist in the locus coeruleus of rats. Behav Brain Res. 2009; 196 (1):11-4.
[6]. Aghajanian GK. Central noradrenergic neurons: a locus for the functional interplay between alpha-2 adrenoceptors and opiate receptors. J Clin Psychiatry 1982; 43:20-4.
[7]. Maldonado R. Koob GF. Destruction of the locus coeruleus decreases physical signs of opiate withdrawal. Brain Res. 1993; 605 (1):128-38.
[8]. Maldonado R. Stinus L. Gold LH. Koob GF. Role of different brain structures in the expression of the physical morphine withdrawal syndrome. J Pharmacol Exp Ther. 1992; 261(2):669-77.
[9]. Georgescu D. Zachariou V. Barrot M. Mieda M. Willie JT. Eisch AJ. Yanagisawa M. Nestler EJ. DiLeone RJ. Involvement of the lateral hypothalamic peptide orexin in morphine dependence and withdrawal. J Neurosci. 2003 Apr 15;23 (8):3106-11.
[10]. Liu RJ. van den Pol AN. Aghajanian GK. Hypocretins (orexins) regulate serotonin neurons in the dorsal raphe
nucleus by excitatory direct and inhibitory indirect actions. J Neurosci 2002; 22 (21): 9453-64.
[11]. Georgescu D. Zachariou V. Barrot M. Mieda M. Willie JT. Eisch AJ. Yanagisawa M. Nestler EJ. DiLeone RJ . Involvement of the lateral hypothalamic peptide orexin in morphine dependence and withdrawal. J Neurosci 2003; 23 (8): 3106-11.
[12]. Zhou Y. Bendor J. Hofmann L. Randesi M. Ho A. Kreek MJ. Mu opioid receptor and orexin/hypocretin mRNA levels in the lateral hypothalamus and striatum are enhanced by morphine withdrawal. J Endocrinol 2006; 191(1):137-45.
[13]. Azizi H, Mirnajafi-Zadeh J, Rohampour K, Semnanian S (2010) Antagonism of orexin type 1 receptors in the locus coeruleus attenuates signs of naloxone-precipitated morphine withdrawal in rats. Neurosci Lett 482: 255–259.
[14]. Macey DJ. Froestl W. Koob GF. Markou A. Both GABA(B) receptor agonist and antagonists decreased brain stimulation reward in the rat. Neuropharmacology. 2001; 40(5):676-85.
[15]. Rasmussen K. Fuller RW. Stockton ME. Perry KW. Swinford RM. Ornstein PL. NMDA receptor antagonists suppress behaviors but not norepinephrine turnover or locus coeruleus unit activity induced by opiate withdrawal. Eur J Pharmacol. 1991 May 2;197(1):9-16.
[16]. Hellsten KS. Sinkkonen ST. Hyde TM. Kleinman JE. Särkioja T. Maksimow A. Uusi-Oukari M. Korpi ER. Human locus coeruleus neurons express the GABA(A) receptor gamma2 subunit gene and produce benzodiazepine binding. Neurosci Lett 2010; 477 (2):77-81.
[17]. Cao JL. Ding HL. Zhang LC. Duan SM. Zeng YM. Pretreatment with midazolam suppresses morphine withdrawal response in mice and rats. Acta Pharmacol Sin. 2002 Aug;23(8):685-90.
[18]. Zarrindast M. Effects of GABAergic system on naloxoneinduced jumping in morphine-dependent mice. 1999;129– 133.
[19]. Brevig HN. Watson CJ. Lydic R. Baghdoyan HA. Hypocretin and GABA interact in the pontine reticular formation to increase wakefulness. Sleep 2010; 33(10):1285-93.
[20]. Burdakov D. Liss B. Ashcroft FM. Orexin excites GABAergic neurons of the arcuate nucleus by activating the sodium-calcium exchanger. J Neurosci. 2003; 23(12):4951-7.
[21]. Korotkova TM. Eriksson KS. Haas HL. Brown RE. Selective excitation of GABAergic neurons in the substantia nigra of the rat by orexin/hypocretin in vitro. Regul Pept. 2002; 104(1-3):83-9.
[22]. Martin G. Fabre V. Siggins GR. de Lecea L. Interaction of the hypocretins with neurotransmitters in the nucleus accumbens. Regul Pept. 2002; 104(1-3):111-7.
[23]. Dergacheva O. Bateman R. Byrne P. Mendelowitz D. Orexinergic modulation of GABAergic neurotransmission to cardiac vagal neurons in the brain stem nucleus ambiguus changes during development. Neuroscience. 2012; 209:12-20.
[24]. Kaeidi A. Azizi H. Javan M. S. Ahmadi-Soleimani SM. Fathollahi Y. Semnanian S. Direct Facilitatory Role of Paragigantocellularis Neurons in Opiate WithdrawalInduced Hyperactivity of Rat Locus Coeruleus Neurons: An In Vitro Study. PLoS One. 2015; 10 (7): 1-16.
[25]. Caffe AR. Van Leeven FW. Buijs RM. de Vries GJ. Cerrad M. Coexistence of vasopressin, neurophysin, and noradrenaline immunoreactivity in medium-sized cells of the locus coeruleus and subcoerulues in the rat. Brain Res 1985; 338, 160-164.
[26]. Burnstock G. Do some nerve cells release more than one transmitter? Neurosci 1976; 1(4): 239-48.
[27]. Rohampour K, Azizi H, Fathollahi Y, Semnanian S (2017) Peripheral nerve injury potentiates excitatory synaptic transmission in locus coeruleus neurons. Brain Research Bulletin 130: 112-117.
[28]. Tzeng SF. Ho IK. Acute and continuous morphine administration on the Y-aminobutyric acid system in the mouse. Prog NeuroPsychopharmacol 1978; 2: 55-64. 
[29]. Volicer L. Pur SK, Choma P. Cyclic GMP and GABA levels in rat striatum and cerebellum during morphine withdrawal: effect of apomorphine. Neuropharmacol 1977; 16: 791-794.
[30]. Bonci A. Williams JT. Increased probability of GABA release during withdrawal from morphine. J. Neurosci. 1997; 17 (2): 796-803.
[31]. Ennis M. Astone-Jones G. Activation of locus coeruleus from nucleus Paragigantocellularis: A new excitatory amino acid pathway in brain. J Neurosci 1988; 8: 36443657.
[32]. Horvath G. Endomorphin-1 andendomorphin-2: pharmacology of the selective endogenous mu-opioid receptor agonists. Pharmacol Ther 2000; 88 (3): 437-63.
[33]. Ho YC, Lee HJ, Tung LW, Liao YY, Fu SY, Teng SF, Liao HT, Mackie K, Chiou LC (2011) Activation of orexin 1 receptors in the periaqueductal gray of male ratsleads to antinociception via retrograde endocannabinoid (2arachidonoylglycerol)-induced disinhibition. J Neurosci 31: 14600–14610.
[34]. Yoshida T. Uchigashima M. Yamasaki M. Katona I. Yamazaki M. Sakimura K. Kano M, Yoshioka M. Watanabe M. Unique inhibitory synapse with particularly rich endocannabinoid signaling machinery on pyramidal neurons in basal amygdaloid nucleus. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108 (7): 3059-64.
[35]. Ludanyi A. Hu SS. Yamazaki M. Tanimura A. Piomelli D. Watanabe M. Kano M. Sakimura K. Magloczky Z. Mackie K. Freund  TF. Katona I. Complementary synaptic distribution of enzymes responsible for synthesis and inactivation of the endocannabinoid 2arachidonoylglycerol in the human hippocampus. Neuroscience 2011; 174: 50-63.
[36]. Ohno-Shosaku T. Tsubokawa H. Mizushima I. Yoneda N. Zimmer A. Kano M. Presynaptic cannabinoid sensitivity is a major determinant of depolarization-induced retrograde suppression at hippocampal synapses J Neurosci. 2002; 22(10): 3864-72.
[37]. Zucker RS, Regehr WG (2002) Short-term synaptic plasticity. Annu Rev Physiol 64:355–405.
دوره 27، شماره 5
آذر و دی 1399
صفحه 630-639
  • تاریخ دریافت: 17 اردیبهشت 1398
  • تاریخ بازنگری: 20 خرداد 1398
  • تاریخ پذیرش: 22 خرداد 1398
  • تاریخ اولین انتشار: 01 دی 1399