افزایش حساسیت تومور به اشعه با استفاده از سلکوکسیب

نوع مقاله : مروری

نویسندگان

1 دانشجوی دکتری پرتوپزشکی، گروه مهندسی هسته‌ای، دانشکده فنی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد علوم و تحقیقات، تهران، ایران

2 دانشیار، دکتری تحصصی ،گروه فیزیک پزشکی، دانشکده فیزیک پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی، تهران، ایران

3 دانشیار، دکتری تخصصی رادیونراپی، مرکز تحقیقات سرطان، دانشکده علوم پزشکی، مشهد، ایران

4 دانشیار، دکتری تخصصی، گروه مهندسی هسته‌ای، داتشکده فنی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد علوم و تحقیقات، تهران، ایران

چکیده

زمینه و هدف: سرطان یکی از مهم­ترین عوامل مرگ‌ومیر در دنیا می‌باشد. به دلیل پیشرفت­های قابل توجه در علم زیست­شناسی مولکولی و سلولی، روش­های قبلی درمان سرطان با استراتژی­های جدید بهبود یافته­اند. شناسایی و استفاده از حساس­کننده­های شیمی­درمانی و پرتودرمانی و تأثیرات آنها بر تخریب بیشتر بافت تومورال روش درمانی جدید می­باشد. آنزیم COX-2 نیز با سلکوکسیب مهار و از ترمیم مجدد تومور جلوگیری می­نماید.
مواد و روش­ها: مکانیسمی که به­وسیله آن مواد سلول­ها را به پرتودهی حساس می­کنند می­تواند شامل افزایش تخریب اولیه­، مهار ترمیم و توزیع مجدد سیکل سلولی و توقف در ناحیه حساس­تر به اشعه باشد. برای ایجاد پاسخ بیشتر به درمان باید بتوانیم آنزیم­هایی را که در افزایش رشد و ترمیم  تومور نقش دارند شناسایی و با مهار آنها از رشد و ترمیم تومور جلوگیری نماییم .یکی از آنزیم­هایی که در تومور بیان زیادی دارد و مهار آن باعث افزایش پاسخ به درمان و مرگ سلول­های تومورال میشود آنزیم COX-2 است. بیانزیاد ژن COX-2 با رفتارتهاجمی ترتوموروپروگنوزبدتروخصوصیتبدخیمیبیشتر مرتبطمی­باشد.
یافته­ها: در مطالعات انجام شده آنزیم COX-2 با پنج مکانیسم منجر به ایجاد تومور و فنوتیپ بدخیم سلول های تومور می­شود 1- مهار آپوپتوز 2-افزایش رگزایی 3- افزایش تهاجم 4- مدولاسیون التهاب / ضعف ایمنی، سرکوب ،5-تبدیلprocarcinogensبه مواد سرطان­زا. مکانیزم­های شناخته شده در افزایش حساسیت به پرتو توسط سلکوکسیب:
1-                  مهار آنزیم COX-2 و متعاقب آن کاهش و توقف تولید PGE2 و در نتیجه افزایش آپوپتوز و کاهش رگزایی و رشد توسط  این دارو با سیگنالینگ TNF-α به­وسیله مهار انتقال هسته­ای فاکتور رشد و همچنین با مهار فعال شدن فاکتور رونویسی NFK-B  آنزیم  COX-2 را مهار می­کند.
2-                  توقف سیکل سلولی در منطقه G1-S به­عنوان یکی از مناطق حساس از نظر پرتو. مطالعاتی در گروه سلول­های کارسینوم نشان از توقف سیکل سلولی در منطقهG1-Sرا دارد، حال اینکه با چه مکانیزمی این توقف صورت می­گیرد به­طور کامل شناخته نشده است.
مطالعات سلول­های کارسینوم مری نشان داده است که افزایش بیانp21waf1/cip1 و  p27kip1نقش مهمی در نقطه G1-S ایفا می­کنند .
نتیجه­گیری: سلکوکسیب به­عنوان مهارکننده آنزیم cox-2 و تأثیر بر برخی از آنزیم­ها و مهار آنها و تغییراتی که در فرایند سیکل سلولی ایجاد می­کند نقش حساس­کنندگی به پرتو را ایفا می­کند و به­تنهایی از ایجاد سرطان جلوگیری و باعث مهار و تأخیر در رشد تومور به میزان ناچیز دارد که با استفاده همزمان آن با داروهای شیمی درمانی و رادیوتراپی یک هم­افزایی را به همراه دارد که باعث تخریب بیشتر سلول سرطانی در حین و بعد از اشعه درمانی می­شود.

کلیدواژه‌ها


عنوان مقاله [English]

Increasing Tumor Sensitivity to Radiation with the Use of Celecoxib

نویسندگان [English]

  • Yosef Jalal Abadi 1
  • Alireza Shirazi 2
  • Mohammadreza Ghavam Nasiri 3
  • Amir Al Davood 3
  • ِDaryoosh Sardari 4
چکیده [English]

Background & Objectives: One of the major causes of death in the world is cancer.Due to significant advances in molecular and cellular biology, previous approaches in cancer treatment have progressed, applying new strategies.Identification and use of chemotherapy and radiation sensitizers and their effect on the further destruction of the cancer therapy.COX-2 enzyme inhibition with Celecoxib and the prevention of the restoration of this tumour.
Evidence Acquisition:The mechanism by which the cells are radiosensitized can increase the initial damage, inhibiting the restoration and redistribution of the cell cycle as well as blocking in the more radiosensitized zone.Enhanced response to treatment would be initiated by identifying enzymes that are involved in increasing tumour growth and followed by inhibiting tumour growth and restoration. COX-2 is one of the enzymes expressed highly in tumour growth. Inhibiting this enzyme will enhance the response rate of treatment followed by the death of tumour cells.
Results: There are five mechanisms that the COX-2 enzyme applies to develop tumours and increase the malignant phenotype of tumour cells.The drug inhibits the COX-2 enzyme through TNF-α signalling by nuclear transfer inhibition of growth factor.It also inhibits NF-KB transcription factor activation.Apoptosis inhibition is one of the mechanisms implemented by COX-2 that increases tumourigenesis.Cell cycle arrest at G1-S is one of the most sensitized areas to radiation. Studies in the field of pancreatic and ovarian carcinoma cells show cell cycle arrest at G1-S; the mechanism by which this arrest happens is not fully understood.
Conclusions: Celecoxib, as a COX-2 inhibitor that affects and inhibits some enzymes and creates changes in the cell cycle process, has the role of a radiosensitizer.Celecoxib prevents cancer. Celecoxib inhibits tumour growth delay and the amount is insignificant.Concomitant use of Celecoxib with chemotherapy and radiotherapy with a synergy that will further damage the cells during and after radiation therapy.

کلیدواژه‌ها [English]

  • COX-2
  • Radiosensitizer
  • Celecoxib
  • Tumour

 

مقاله مروری

 

 

 


افزایش حساسیت تومور به اشعه با استفاده از سلکوکسیب

 

یوسف جلال آبادی1، علیرضا شیرازی2*، محمد رضا قوام نصیری3،  امیر آل داوود3، داریوش سرداری4

1 دانشجوی دکتری پرتوپزشکی، گروه مهندسی هسته­ای، دانشکده فنی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد علوم و تحقیقات، تهران، ایران

2 دانشیار، دکتری تحصصی ،گروه فیزیک پزشکی، دانشکده فیزیک پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی، تهران، ایران

3 دانشیار، دکتری تخصصی رادیونراپی، مرکز تحقیقات سرطان، دانشکده علوم پزشکی، مشهد، ایران

4 دانشیار، دکتری تخصصی، گروه مهندسی هسته­ای، داتشکده فنی، دانشگاه آزاد اسلامی واحد علوم و تحقیقات، تهران، ایران

 

*نشانی نویسنده مسؤول: دانشیار، دکتری تحصصی، گروه فیزیک پزشکی، دانشکده فیزیک پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی، تهران، ایران

E-mail: shirazia@sina.tums.ac.ir

 

وصول:12/4/94، اصلاح:26/7/94، پذیرش:14/8/94

چکیده

زمینه و هدف: سرطان یکی از مهم­ترین عوامل مرگ‌ومیر در دنیا می‌باشد. به دلیل پیشرفت­های قابل توجه در علم زیست­شناسی مولکولی و سلولی، روش­های قبلی درمان سرطان با استراتژی­های جدید بهبود یافته­اند. شناسایی و استفاده از حساس­کننده­های شیمی­درمانی و پرتودرمانی و تأثیرات آنها بر تخریب بیشتر بافت تومورال روش درمانی جدید می­باشد. آنزیم COX-2 نیز با سلکوکسیب مهار و از ترمیم مجدد تومور جلوگیری می­نماید.

مواد و روش­ها: مکانیسمی که به­وسیله آن مواد سلول­ها را به پرتودهی حساس می­کنند می­تواند شامل افزایش تخریب اولیه­، مهار ترمیم و توزیع مجدد سیکل سلولی و توقف در ناحیه حساس­تر به اشعه باشد. برای ایجاد پاسخ بیشتر به درمان باید بتوانیم آنزیم­هایی را که در افزایش رشد و ترمیم  تومور نقش دارند شناسایی و با مهار آنها از رشد و ترمیم تومور جلوگیری نماییم .یکی از آنزیم­هایی که در تومور بیان زیادی دارد و مهار آن باعث افزایش پاسخ به درمان و مرگ سلول­های تومورال میشود آنزیم COX-2 است. بیانزیاد ژن COX-2 با رفتارتهاجمی ترتوموروپروگنوزبدتروخصوصیتبدخیمیبیشتر مرتبطمی­باشد.

یافته­ها: در مطالعات انجام شده آنزیم COX-2 با پنج مکانیسم منجر به ایجاد تومور و فنوتیپ بدخیم سلول های تومور می­شود 1- مهار آپوپتوز 2-افزایش رگزایی 3- افزایش تهاجم 4- مدولاسیون التهاب / ضعف ایمنی، سرکوب ،5-تبدیلprocarcinogensبه مواد سرطان­زا. مکانیزم­های شناخته شده در افزایش حساسیت به پرتو توسط سلکوکسیب:

1-                  مهار آنزیم COX-2 و متعاقب آن کاهش و توقف تولید PGE2 و در نتیجه افزایش آپوپتوز و کاهش رگزایی و رشد توسط  این دارو با سیگنالینگ TNF-α به­وسیله مهار انتقال هسته­ای فاکتور رشد و همچنین با مهار فعال شدن فاکتور رونویسی NFK-B  آنزیم  COX-2 را مهار می­کند.

2-                  توقف سیکل سلولی در منطقه G1-S به­عنوان یکی از مناطق حساس از نظر پرتو. مطالعاتی در گروه سلول­های کارسینوم نشان از توقف سیکل سلولی در منطقهG1-Sرا دارد، حال اینکه با چه مکانیزمی این توقف صورت می­گیرد به­طور کامل شناخته نشده است.

مطالعات سلول­های کارسینوم مری نشان داده است که افزایش بیانp21waf1/cip1 و  p27kip1نقش مهمی در نقطه G1-S ایفا می­کنند .

نتیجه­گیری: سلکوکسیب به­عنوان مهارکننده آنزیم cox-2 و تأثیر بر برخی از آنزیم­ها و مهار آنها و تغییراتی که در فرایند سیکل سلولی ایجاد می­کند نقش حساس­کنندگی به پرتو را ایفا می­کند و به­تنهایی از ایجاد سرطان جلوگیری و باعث مهار و تأخیر در رشد تومور به میزان ناچیز دارد که با استفاده همزمان آن با داروهای شیمی درمانی و رادیوتراپی یک هم­افزایی را به همراه دارد که باعث تخریب بیشتر سلول سرطانی در حین و بعد از اشعه درمانی می­شود.

واژه­های کلیدی: سیکلواکسیژناز-2؛ حساس­کننده پرتو؛ سلکوکسیب؛ تومور.

 

مقدمه

            سرطان یکی از مهم­ترین عوامل مرگ­ومیر در دنیا می­باشد و تاکنون درمان قطعی برای آن یافت نشده است. در حال حاضر بیماران سرطانی با توجه به نوع و درجه بیماری در دو شاخه درمان و تسکین قرار می­گیرند. تعداد قابل توجهی از بیماران مبتلا به سرطان مری هنگام تشخیص بیماری می­توانند در حالت متاستاتیک باشند (1). تنها یک نفر از هر 5 نفر بیمار سرطان مری به­مدت سه سال بعد از تشخیص اولیه زنده می­ماند. درمان بیماران سرطانی شامل چندین روش از جمله جراحی، شیمی­درمانی، رادیوتراپی و ترکیب آنها می­باشد. برتری شیمی رادیوتراپی هم زمان به رادیوتراپی تنها یا رادیوتراپی و شیمی درمانی متناوب به اثبات رسیده است (2). به­دلیل پیشرفت­های قابل توجه در علم زیست­شناسی ملکولی و سلولی، روش­های قبلی درمان سرطان با استراتژی­های جدیدی بهبود یافتند. شناسایی بعضی داروهای مورد استفاده شیمی­درمانی به­عنوان عوامل حساس­کننده سلول­های سرطانی به درمان با اشعه (رادیوتراپی) مثالی از این تحولات و اصلاحاتی بود که در زمینه درمان سرطان رخ داده است. مطالعات نشان داده که در بسیاری موارد استفاده مستقل از پرتودرمانی یا شیمی­درمانی در درمان سرطان تأثیر چشمگیری ندارد. تحقیقاتی در زمینه شناسایی مواد شیمیایی افزاینده تأثیرات پرتویی آغاز شد و منجر به شیمی پرتودرمانی همزمان گردید (3). درمان با ترکیبی از پرتو و شیمی­درمانی و استفاده از مواد حساس­کننده به اشعه تلاشی در زمینه بهره­برداری از قابلیت ایجاد سمیت توأم پرتودرمانی و شیمی­درمانی بوده است. در این فرآیند، هنگامی که دو روش به­صورت توام مورد استفاده قرار می­گیرند، دو مودالیته تأثیراتی را که در غیاب هم دارا بودند، ایجاد می­کنند. بر هم کنش این تأثیرات می­تواند با یک تأثیر هم­افزایی (Synergistic) توضیح داده شود. معمولاً در انجام این آزمایش تجربی، هدف حساس­کننده های پرتویی افزایش یا حفظ ویژگی­های سمیت مربوط به مودالیته درمانی در بافت توموری است. در این روش، حساس­کننده­ها توا­ درمانی (Therapeutic index) پرتودرمانی، شیمی­درمانی یا ترکیب این دو روش را افزایش می­دهند. ترکیباتی که می­توانند توأم با پرتودرمانی مورد استفاده قرار گیرند، به­طور قابل توجهی توسعه یافته­اند. این مواد شامل سیتوکین­ها و آنتی­اکسیدان­ها (شامل افزودنی­های غذایی و ترکیبات ابتدایی تر مانند حساس­کننده­های مقلد اکسیژن) می­باشند. در حال حاضر تیراپازامین به­عنوان سیتوتوکسین (ماده سمی سلول) سلول هیپوکسی تعدیل­کننده توسط مدیریت غذا و دارو برای استفاده کلینیکی تأیید شده است. یکی از داروهایی که در این مقاله مورد بررسی قرار میگرد سلکوکسیب است که به­عنوان حساس­کننده بافت تومورال به اشعه می­باشد.

در رادیوتراپی میزان دوز اشعه دربافت­های مختلف رابطه مستقیمی با تعداد آنزیم­هایی که جهت ترمیم فعال می­شوند دارد. به­عنوان مثال در نمونه حیوانی این رابطه با تولید PGE2 مشخص شده است (4). پس از رادیوتراپی و ایجاد آسیب­های حیاتی به سلول، سلول­ها تمام تلاش خود را جهت ترمیم انجام می­دهند و برای این منظور آنزیم­ها و پروتئین­های متعددی شروع به فعالیت می­کنند و بیان آنها در سلول افزایش می­یابد. مطالعات آزمایشگاهی و سلولی نشان داده­اند که مهارکننده­های این آنزیم­ها از جمله عوامل تشدیدکننده تأثیر اشعه نیز  بوده و می­توانند هدف خوبی برای مطالعات بالینی جهت ارزیابی افزایش میزان پاسخ به درمان­های رادیوتراپی باشند. استفاده از مهارکننده­های انتخابی آنزیم سیکلواکسیژناز-2 روش بالقوه ای برای بهبود اثررادیوتراپی خواهد بود (5).

حساس کننده های پرتویی:

حساس کننده‌های پرتویی، ترکیباتی هستند که وقتی با پرتودهی مورد استفاده قرار ‌گیرند، بیش از سایر روش‌های موجود، سبب غیر فعال شدن تومورها می‌گردند. کاربرد مواد شیمیایی که اثرات اضافی بر روی بافت‌های سالم دارند، معادل افزایش دوز پرتو، بدون مزیت قابل تشخیص می‌باشد. بر این اساس، استفاده از این مواد نسبت به دوز اضافی پرتو برتری دارد. افزودن تغییردهنده شیمیایی به مسیر پرتودهی، برای بهبود نتایج درمان باید تنها در مورد تومورهایی مورد استفاده قرار گیرد، که در آن‌ها افزایش دوز پرتو تا 20 یا 30 درصد باعث افزایش کنترل تومور شود ؛ زیرا اکثر نسبت‌های افزایش حساس­کننده (SER) در محدوده 2/1 تا 3/1 می‌باشند.

یک حساس­کننده پرتو می­تواند قسمت احتمال کنترل تومور منحنی پاسخ به دوز شکل (1) را بدون اینکه تغییرات چندانی در نمودار احتمال شروع عوارض ایجاد نماید به سمت چپ انتقال دهد و در نهایت باعث فاصله بیشتر بین این دو منحنی گردد.

 

شکل 1: نمودار پاسخ به دوز احتمال کنترل تومور و احتمال شروع عوارض اشعه درمانی

 

 حساس کردن سلول­های تومور سرطانی به پرتو را می­توان از طرق زیر ایجاد کرد:

1-                 استفاده از ترکیبات اکسیژن­خواه(Oxygen-mimetic)

2-                 استفاده از عواملی که حساسیت DNA را نسبت به پرتو تغییر دهد.

3-                 استفاده از عواملی که فرآیند ترمیم DNA را مختل کند.

4-                 تشدید اکسیژن­رسانی به بافتها با کاهش اکسیژن خواهی هموگلوبین و افزایش ظرفیت حمل اکسیژن خون

5-                 توقف و تأخیر سیکل سلولی در حساس­ترین قسمت به پرتو

یک حساس­کننده پرتویی خوب باید ویژگی­های زیر را داشته باشد:

  • در تومور در مقایسه با بافت نرمال انتخابی عمل کند.
  • در غلظت کافی برای تومور قابل دسترس باشد.
  • فارماکوکینتیک قابل پیش بینی برای تنظیم کردن زمان (زمان بندی کردن) با پرتودرمانی داشته باشد.
  • قابل مصرف با هر رژیم پرتودرمانی استاندارد باشد.
  • متابولیسم دفع سریع از سلول داشته باشد.
  • الکترون­خواه باشد.
  • کمترین سمیت را به خودی خود داشته باشد.
  • بسیار کم یا به صورت قابل کنترل سمیت پرتویی را افزایش دهد.
  • چربی­خواهی کمی داشته باشد تا از سد مغزی عبور نکند و نروپاتی ایجاد ننماید.

محدوده مکانیسم بالقوه عمل شامل موارد زیر است : (6)

1-                 افزایش مستقیم آسیب DNA

2-                 تغییر پاسخ بیوشیمیایی یا ملکولی به پرتو

3-                 کاهش ترمیم آسیب پرتویی

4-                 ایجاد مرگ سلول با مکانیسم جدید

مکانیسمی که به­وسیله آن مواد سلول­ها را به پرتودهی حساس می­کنند می­تواند شامل افزایش تخریب اولیه، مهار ترمیم و توزیع مجدد سیکل سلولی باشد. پیریمیدین­های هالوژن­دار مثالی از تعدیل­کننده­ها هستند که با افزایش تخریب، پاسخ­های پرتویی را افزایش می­دهند. مشخص شده است که الحاق پیریمیدین­های هالوژن­دار در DNA سلولی میزان تخریب آن را افزایش می­دهد (7)  و اثراتی معکوس روی سیستم­های ترمیم DNA دارد. مطالعات گسترده نشان می­دهد که ترمیم حداکثر آسیب پرتویی به زمانی در حدود 3 تا 6 ساعت نیاز دارد (8). موادی که ترمیم آسیب پرتویی را در تومور مهار می­کنند، باید به­طور روزانه همراه با پرتودهی مورد استفاده قرار گیرند. به­دلیل عدم اختصاصی بودن تأثیر، اکثر موادی که برای حساس کردن تومورها استفاده می­شوند بافت­های طبیعی را نیز به پرتو حساس می­کنند. به­خوبی مشخص است که پاسخ سلول‌ها در برابر پرتو با توجه به موقعیتشان در سیکل سلولی متفاوت است (9) . برای مثال سلول­هایی که در فاز G2/M سیکل سلولی قرار دارند در برابر پرتودهی 3 برابر حساس­تر از سلول­هایی هستند که در فاز تأخیری S و فاز G1 اولیه هستند. ماده­ای که یک سلول را در فاز حساس به پرتودهی در سیکل سلولی متوقف می­کند، می­تواند حساسیت پرتویی ایجاد کند. به­طور رایج چندین ماده در شیمی­درمانی می­توانند سیکل سلولی را متوقف کند و منجر به حساس شدن سلول در برابر پرتو شوند (10). مطالعات پیش بالینی نشان داد که پاکلیتاکسل (Paclitaxel) که در کارآزمایی­های شیمی/ پرتو درمانی بالینی مورد ارزیابی قرار گرفته است، سیکل سلولی را در فاز G2/M  متوقف می­کند و بسیاری از سلول­های توموری انسان (11) و مدل­های توموری موش را به پرتو حساس می­کند (12).

یکی از رویکردهای اساسی در درمان سرطان هدف­گیری اختصاصی سلول­های کمبود اکسیژن در اطراف مرکز تومور می­باشد که حساسیت کمی نسبت به پرتو (با توجه به عدم وجود اکسیژن کافی) در مقایسه با سلول­های تومورال و نرمال دارند که عامل اصلی در شکست درمان می­باشد برای همین منظور مطالعات زیادی در خصوص افزایش حساسیت به پرتو این سلول­ها صورت پذیرفته که برخی از این مطالعات منتهی به روش­های شناسایی و حتی تصویربرداری از منطقه هایپوکسیک شده است. حساس­کننده­های نیترو ایمیدازول شامل مترونیدازول (13). میزونیدازول (14)، اتانیدازول (15)، پیمونیدازول (16)، نیمورازول (17)، پیمونیدازول در دوزهای بسیار پایین­تر به­عنوان مارکر برای سلول­های هیپوکسی مورد استفاده قرار می­گیرد. حساس­کننده­های پرتویی هالوپیریمیدین شامل: برومو دزوکسی یوریدین (BUdR) و یدو دزوکسی یوریدین (IUdR) (18). برای درمان مؤثرتر باید بتوانیم آنزیم­هایی که در افزایش رشد و ترمیم تومور نقش دارند؛ شناسایی نماییم و با مهار آنها از ترمیم تومور و رشد آن جلوگیری نماییم. یکی از آنزیم­هایی که در تومور بیان زیادی از خود نشان می­دهد و مهار آن باعث افزایش پاسخ به درمان و مرگ سلول­های تومورال می­شود آنزیم cox-2 است.

جذب شواهد :

آنزیم cox: سیکلواکسیژناز cox آنزیمی است که سنتز پروستاگلاندین­ها را از اسید آراشیدونیک کاتالیز می­کند (19). سیکلواکسیژناز یک آنزیم کلیدی در سنتز پروستاگلاندین­ها و یک آنزیم القایی در موارد التهاب و بافت­های سرطانی می­باشد (21,20). cox-1  در بافت­ها وجود داشته و پاسخگوی سنتز پروستاگلاندین­هایی است که در عملکرد فیزیولوژیک (به­عنوان مثال حفظ مخاط کولون) دخالت دارد و cox-2 بیشتر در التهاب­ها، تنظیم رشد سلولی، آپوپتوز و آنژیوژنز دخالت دارد (22).  cox-2 در اکثر بافت­های طبیعی یافت نمی­شود و فعالیت این آنزیم بیشتر در سلول­های پیش بدخیم و بدخیم دیده می­شود (23).  cox-2 نقش مهمی در کارسینوژنز ایفا می­کند Rigas, Goldman.  cox-2آنزیمی است که با تحریک فاکتورهای رشد، سیتوکاین­ها و میتوژن­ها از سلول­های اپیتلیالی ترشح می­گردد و منجر به تولید پروستاگلاندین در پاسخ به التهاب، کارسینوژنزیس، پرولیفراسیون و تمایز سلولی، آپوپتوز، آنژیوژنزیس و متاستاز می­گردد (24). cox-2 توسط تعدادی از سیتوکین­ها و عوامل رشد پردازش شده و در بیماری­های نئوپلاستیک بیش پردازش می­شود (25).

سلکوکسیب:

این دارو با نام تجاری Celebrex با فرمول شیمیایی C17H14F3N3O2S با وزن مولکولی381.373  گرم بر مول به­صورت خوراکی مصرف می­شود و دارای فراهمی زیستی 40 درصد و ماکزیمم جذب 3 ساعت است این دارو دارای نیمه عمر بیولوژیکی 11 ساعت می­باشد که 57 درصد از طریق مدفوع و 27 درصد از طریق کلیه­ها دفع می­شود. سلکوکسیب یک مهارکننده انتخابی آنزیم سیکلواکسیژناز-2 می­باشد که در مطالعات پیش بالینی و حیوانی ویژگی­های پیشگیرانه و درمانی را در برخی سرطان­ها مانند پستان، کولون و نازوفارنکس از خود نشان داده است (28-26). سلکوکسیب حتی در دوزهای بالاتر از mg/kg200 حداقل تأثیر را بر مهار تولیدcox-1  دارد (29). در تعدادی از مطالعات سلکوکسیب جهت افزایش پاسخ به درمان در سرطان­هایی مانند سرطان دهانه­ی رحم، مری و پستان به­کار رفته است (30). در چندین مطالعه اپیدمولوژی دریافتند که بین بیماران در معرض خطر سرطان مری درمان با آسپرین و دیگر داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAID ها) از جمله سلکوکسیب با کاهش خطر سرطان مری در ارتباط است (31).

 

 

ساختار مولکولی سلکوکسیب

 

مطالعه تومورهای ناشی از سرطان­زایی و حیوانات اصلاح شده ژنتیکی نشان داده است که داروهای غیر استروئیدی و ضدالتهابی (NSAID ها) و مهارکننده­های انتخاب­گر cox-2 از قبیل سلکوکسیب دارای تأثیرات سرکوب­کنندگی مؤثر بر ایجاد تومور هستند (32). سلکوکسیب را می­توان با ایمنی کامل همزمان با رادیوتراپی قفسه سینه استفاده کرد در صورتی که حداکثر دوز مجاز FDA رعایت شود (800 میلی­گرم در روز) (33). سلکوکسیب همراه با پرتو باعث کاهش رشد تومور به میزان 43/1 بیشتر نسبت به حالتی که تنها از پرتو استفاده می­شود را نشان می­دهد (34). سلکوکسیب به­عنوان مهارکننده آنزیم کاکس2 بر آنتی ژن خاص پروستات اثر می­گذارد (35) .

مکانیزم مهارکنندگی سلکوکسیب به­عنوان مهارکننده cox-2  در رادیوتراپی:

مکانیزم حساس­کنندگی به پرتو سلول تومورال در رادیوتراپی توسط سلکوکسیب به­طور کامل شناخته نشده است و نیاز به مطالعات بیشتر و دقیق­تر می­باشد. به­طور کلی سلکوکسیب به­عنوان یک حساس­کننده به اشعه منحنی پاسخ به اشعه را به سمت چپ منتقل می­نماید (34). مکانیزم­های شناخته شده در افزایش حساسیت به پرتو توسط سلکوکسیب:

1-                 مهار آنزیم COX-2 و متعاقب آن کاهش و توقف تولید PGE2 و در نتیجه افزایش آپوپتوز و کاهش proliferation , angiogenesis  (36).

مکانیزم مهار آنزیم COX-2 توسط سلکوکسیب هنوز کامل مشخص نشده است

2-                  این دارو با سیگنالینگ TNF-α به­وسیله مهار انتقال هسته­ای فاکتور رشد و همچنین با مهار فعال شدن فاکتور رونویسی NFK-B آنزیم COX-2 را مهار می­کند (37).

3-                 مهار آپوپتوز  یکی از مکانیزم­هایی است که توسطcox-2   صورت می­پذیرد و باعث افزایش تومورزایی می­گردد (38).

4-                 توقف سیکل سلولی در منطقهG1-S  که یکی از مناطق حساس از نظر پرتو می­باشد. مطالعاتی در رشته سلول­های کارسینوم پانکراس و لوزوالمعده و تخمدان نشان از توقف سیکل سلولی در منطقه G1-S را دارد، حال اینکه با چه مکانیزمی این توقف صورت می­گیرد به­طور کامل شناخته نشده است (39).

مطالعات سلول­های کارسینوم مری نشان داده است که p21waf1/cip1 و p27kip1نقش مهمی در G1-S ایفا می­کنند تحلیل ایمونوفلوروسنت نشان داد که سلکوکسیب با غلظت µ M100 سطوح این دو پروتئین را در سلول­های KYSE450 به میزان زیادی بالا می­برد و مشخص شد که پروتئین­های p21waf1/cip1 و  p27kip1 در توقف G1-S به­واسطه سلکوکسیب در سلول­های کارسینوم مری نقش دارند (40).

مکانیزم­های ممکن در تنظیم بروز ژنcox-2  در سرطانی شدن تومور عبارتنند از:

برآورد زیاد بروز ژنcox-2  توسط فاکتورهایی مانند آنکوژن­های ras, scr فاکتورهای رشدEGF و فاکتورهای رشد  TGF-beta و فاکتور آلفا نکروز تومور.

از دست دادن فعالیت پروتئین سرکوب­کننده تومور (p53) که در غیر این­صورت بروزcox-2  را سرکوب می­کند. افزایش cox-2  اکسیژن آزاد را فعال می­کند که باعث تولید رادیکال­های آزاد و پروستوگلاندین می­شود که باعث جهش می­گردد. پروستوگلاندین نیز رگزایی تومور و تهاجمی شدن آن را افزایش می­دهد (41). یکی از یافته­ها در خصوص سلول­های سرطانی بیان زیاد و فعال بودن آنزیم COX-2 می­باشد که در سلول­های طبیعی یا فعال نمی­باشند و یا بیان کم دارند و این آنزیم با پنج مکانیسم منجر به ایجاد تومور و فنوتیپ بدخیم سلول­های تومور می­شود (38).

(1)                مهار آپوپتوز

(2)                افزایش رگزایی

(3)                افزایش تهاجم

(4)                مدولاسیون التهاب/ ضعف ایمنی، سرکوب

(5)                (5) تبدیل  procarcinogens  به مواد سرطان­زا

مکانیزم بالقوه برای پیشگیری توسط داروهای شیمیایی توقف و مهار COX-2 می­باشد که آنزیمی است که در سنتز PG ها از اسیدآراشیدونیک بسیار اهمیت دارد (23).

یافته­ها

 

جدول 1 : بیان آنزیم cox-2 در انواع مختلف سرطان

نوع سرطان

میزان بیان cox-2

سال

مطالعه کننده

کارسینوم سلول سنگفرشی مری( scc)

مثبت

1998

Ratnasinghe D, Tangrea J, Roth M, et al.(44)

سرطان معده

مثبت

1999

Murata,H., Kawano,S., Tsuji,S., Tsuji,M., Sawaoka,H., Kimura,Y.,Shiozaki,H. and Hori,M. .(45)

کارسینوم سلول سنگفرشی مری( scc)

مثبت

1999

Zimmermann KC, Sarbia M, Weber AA, Borchard F, Gabbert HE, Schrör K .(46)

بدخیمی های کولون، ریه و هیپوفارنکس

بالا

2001

Shiotani H, Denda A, Yamamoto K, et al.(47)

کارسینوم های سنگفرشی ناحیه سر و گردن

بسیار بالا

2000

Alshafie GA, Abou-Issa HM, Seibert K, Harris RE.(26)

سلولهای سنگفرشی دیسپلازی مری

بسیار بالا

2000

Shamma,A., Yamamoto,H., Doki,Y., Okami,J., Kondo,M., Fujiwara,Y., Yano,M., Inoue,M., Matsuura,N., Shiozaki,H. and Monden,M.(48)

آدنوکارسینوماهای کولورکتال

90 درصد

2001

Sheng H, Shao J, Washington MK, DuBois RN.(49)

آدنوم های کولون

40 درصد

2001

Sheng H, Shao J, Washington MK, DuBois RN.(49)

بدخیمی های مثانه

بالا

2001

Shirahama T, Sakakura C.(50)

سرطان ریه 

بالا

2001

Khuri,F.R., Wu,H., Lee,J.J., Kemp,B.L., Lotan,R., Lippman,S.M.,Feng,L., Hong,W.K. and Xu,X.C.(51)

سرطان پستان

بالا

2002

Ristimaki,A., Sivula,A., Lundin,J., Lundin,M., Salminen,T., Haglund,C.,Joensuu,H. and Isola,J. (52)

سرطان پستان

مثبت

2002

Half,E., Tang,X.M., Gwyn,K., Sahin,A., Wathen,K. and Sinicrope,F.A. (53)

ریه

بالا

2002

Hastürk S, Kemp B, Kalapurakal SK, Kurie JM, Hong WK, Lee JS.(54)

کارسینوم های سنگفرشی ناحیه سر و گردن

بسیار بالا

2002

Lee DW, Sung MW, Park SW, Seong WJ, Roh JL, Park B, et al.(55)

ادنوکارسینوم مری و مری بارت

70 درصد

2003

Wei Zhang, MDa, LiFeng Wang, MDa, Andrea Chang, MDb,YuSheng Jin, MSb, JianYu Rao, MDb.(41)

سلولهای سنگفرشی دیسپلازی و نئوپلازی مری

بالا

2003

Yu,H.P., Xu,S.Q., Liu,L., Shi,L.Y., Cai,X.K., Lu,W.H., Lu,B., Su,Y.H. and Li,Y.Y.(56)

کارسینوم های سنگفرشی ناحیه سر و گردن

بسیار بالا

2005

Yao M, Zhou W, Sangha S, Albert A, Chang AJ, Liu TC, et al.(57)

کارسینوم های سنگفرشی ناحیه سر و گردن

بسیار بالا

2006

Soo RA, Wu J, Aggarwal A, Tao Q, Hsieh W, Putti T, et al.(27)

کارسینوم پیشرفته سلول سنگفرشی مری( scc)

90 درصد

2006

Huiying Zhi, Lin Wang, Jian Zhang, Chuannong Zhou,Fang Ding, Aiping Luo, Min Wu, Qimin Zhan and Zhihua Liu.(40)

بافت پروستات سرطانی وخیم

بالا

2009

Emmanuel S. Antonarakis, Elisabeth I. Heath, Janet R. Walczak, William G.(58)

Chondrosarcoma

بالا

2010

Y.M. Schrage a, I. Machado b, D. Meijer a, I. Briaire-de Bruijn a, B.E. van den Akker a, A.H.M. Taminiau c, T. Kalinski d, A. Llombart-Bosch b, J.V.M.G. Bove´e a,* .(59)

 

عملکرد ژن cox-2 پیچیده است و می­تواند بسته به نوع سلول و شرایط تحت مطالعه شامل مکانیزم­های متفاوت باشد cox-2 می­تواند به مهار آپوپتوز، مهار تکثیر، افزایش رگ­زایی، افزایش چسبندگی، افزایش تهاجم و تنظیم التهاب کمک کند. با این وجود رخدادهای مولکولی که به­واسطه cox-2 در ESCC رخ می­دهند کاملاً نا شناخته مانده­اند (42). مطالعات انجام شده برای بیان آنزیم cox-2 در انواع مختلف سرطان را در جدول (1) ذکر شده و نشان­دهنده این است که در اکثر موارد بیان مثبت و بالا می­باشد. دلیل فعال شدن آنزیم cox-2 و بیان زیاد آن در سرطان­های مختلف ممکن است به­علت تکثیر بیش از حد سلول تومورال و نیاز به رگزایی بیشتر جهت فرایند تکثیر و انتقال اکسیژن و مواد غذایی به سلول باشد که مطالعه و بررسی سرطان­های مری تا حدودی این

جدول 2: نتایج استفاده از سلکوکسیب در سرطان­های مختلف

نتیجه درمان

محیط

نوع درمان

نوع سرطان

سال

محقق

Up-regulation of COX-2 ,elevated PGE2 level after irradiation

آزمایشگاهی

سلکوکسیب+رادیوتراپی

PC3

2000

steinauer.(90)

کاهش اندازه و تعداد پولیب های کولون

انسانی

سلکوکسیب

سرطان کولون

2000

Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, et al.(28)

Induction of apoptosis by blocking Akt activation independently of Bcl-2

آزمایشگاهی

سلکوکسیب

LNCaP, PC3

2000

hsu.(90)

افزایش مرگ سلولی و افزایش آپوپتوز

آزمایشگاهی

سلکوکسیب

LNCaP, PC3

2001

Kamijo.(90)

مهار رشد

آزمایشگاهی

سلکوکسیب

LNCaP, PC3

2003

Srinath. (90)

Bax-inddependent proapoptotic effect of celecoxib

 

آزمایشگاهی

سلکوکسیب+رادیوتراپی

LNCaP, PC3,DU145

2004

Handrick. (90)

Augmentation of chemotherapeutic drug induced apoptosis by activation of caspase 3 and 9

آزمایشگاهی/ Xenograft

سلکوکسیب+COL-3/Docetaxel

LNCaP, PC3-ML,DU145

2005

Dandekar . (90)

پاسخ به درمان بهتر در اثر هم افزایی

انسانی

رادیوتراپی +سلکوکسیب + gefitinib

Human Lung Cancer Cells

2006

Ji Sun Park,1HyunJungJun, MoonJun Cho, Kwan Ho.(91)

ممانعت ازایجاد آدنوم کولورکتال پراکنده

انسانی

سلکوکسیب

colorectal adenomas

2006

Bertagnolli MM, Eagle CJ, Zauber AG, et al.(92)

کاهش عوارض جانبی

انسانی

رادیوتراپی + سلکوکسیب

prostate cancer

2006

U Ganswindt1, W Budach2, V Jendrossek1, G Becker3, M Bamberg1 and C Belka*1. (90)

کاهش خطر ابتلا به سرطان پستان

انسانی

سلکوکسیب

breast cancer

2006

Harris RE, Beebe-Donk J, Alshafie GA.(93)

کاهش خطر ابتلا به سرطان شش

انسانی

سلکوکسیب

Human Lung Cancer Cells

2007

Harris RE, Beebe-Donk J, Alshafie GA(94)

تاخیر رشد تومور و کاهش متاستازهای ریوی

زنده حیوانی

رادیوتراپی +سلکوکسیب

lung carcinoma

2008

Won Park1, Young Taek Oh*2, Jae Ho Han3 et al.(4)

مهار رشد تومور ریه

حیوانی

سلکوکسیب خوراکی

lung carcinoma

2008

Won Park1, Young Taek Oh*2, Jae Ho Han3 et al.(4)

پاسخ به درمان بهتر نسبت به رادیوتراپی تنها

انسانی

رادیوتراپی +سلکوکسیب+ thalidomide+ isotretinoin

glioblastoma

2010

Mark R. Gilbert, Javier Gonzalez, Kathy Hunter, Kenneth Hess, Pierre Giglio.(95)

 

تئوری را اثبات می­نماید (43).

مطالعات نشان دادند که بیان زیاد ژن COX-2 با رفتار تهاجمی تر تومور و پروگنوز بدتر و خصوصیت بدخیمی بیشتر تومور مرتبط می­باشد. با توجه به اینکه سیکلواکسیژناز یک آنزیم کلیدی در سنتز پروستاگلاندین­ها از اسید آراشیدونیک است بیان زیاد پروستاگلاندین­ها نشان­دهنده فعال بودن آنزیم cox-2 می­باشد.

مطالعه سطح PGE2 (محصول عمده سنتز پروستاگلاندین توسط cox-1 و cox-2) مبین این است که در تومورهای انسانی و حیوانی در مقایسه با بافت­های طبیعی زیادتر است (60). شیمی­درمانی و رادیوتراپی هر

 

شکل 3 :اثرات سلکوکسیب را بر پارامترهای مختلف در سلول و تومور نشان می­دهد که این اثرات منتهی به  مهار رشد بی رویه تومور از طریق آپوپتوز می­شود و در مواردی همزمان با اشعه خاصیت حساس­کنندگی به اشعه را خواهیم داشت که در کنترل تومور بسیار مهم می­باشد. فلش­های تو پر ارتباط بین آنها در مواردی مشخص  شده است و خطوط نقطه چین احتمال  ارتباط وجود دارد که نیاز به بررسی و آزمایش می­باشد.

 

یک به­عنوان درمان اصلی سبب افزایش میزان COX-2, PGE 2 در سرطان ریه، پروستات و کارسینوم رکتوم در نمونه زنده و آزمایشگاهی شده است (61).

نقش پروستاگلاندین­های مشتق از  COX-2در کارسینوژنز انسان با مطالعات گذشته­نگر و اپیدمیولوژیک حمایت می­شود و بیان می­کند که استفادة منظم از NSAIDs بروز سرطان­های انسانی را کاهش می­د­هد (به­خصوص برای سرطان پستان، کولون و ریه) (62).

بیان زیاد ژنcox-2  با رفتار تهاجمی ترتومور و پروگنوزبدتر و خصوصیت بدخیمی بیشتر تومور مرتبط می­باشد (51). بروز بیش از حد COX-2 باعث تومورزایی در مدل­های حیوانی خواهد شد و حذف ژن COX-2 پیشرفت تومور را در موش­هایی که مستعد نئوپلازی روده بودند سرکوب کرد (63).

بروز COX-2 میتواند در مرحله اولیه سرطانی شدن اپیدرموئید کارسینوم مریUP regulated  شود و مهار عملکردهای COX-2 در سرکوب تکثیر سلول سرطانی و توموری شدن در موش­های بی­مو تأثیر داشته باشد (40).

تأثیرات مهارکننده­های  cox-2در انواع مختلف سلول­های تومور متغیرند و به نوع سلول و مهار کننده بستگی دارند (64). اثر حفاظتی NSAID ها در برخی

 

شکل 2: اثر سلکوکسیب بر روی تاخیر رشد تومورکه با داروی docetaxel و دوز اشعه 10 گری درمان شده است

 

سرطان­ها از جمله سرطان کولون در مطالعات حیوانی نشان داده شده است که بین استفاده از NSAID ها و ابتلا به سرطان کولون و مری رابطه معکوس وجود دارد (44).

شواهد نشان می­دهد که مهار سرطان کولون توسط NSAID ها به واسطه تغییر در متابولیسم اسید آراشیدونیک از طریق آنزیم­های cox  می­باشد (66,65). نتایج مطالعات بالینی متعدد ثابت کرده است که مهار انتخابی COX-2 پیشرفت سرطان را تغییر می­دهد (67). درمان با مهار کننده COX-2 باعث کاهش ADENOCARCINOMA در مدل حیوانی و مری بارت شد (68). استفاده از یک مهارکننده آنزیم COX-2 علاوه بر بهبود پاسخ تومور سبب بهبود عوارض ناشی از درمان بیمارانی که تحت کموتراپی یا رادیوتراپی بوده­اند می­شود (27).

برای افزایش پاسخ به رادیوتراپی و شیمی درمانی تعدادی از داروها مورد مطالعه هستند که مهارکننده­های آنزیم سیکلواکسیژناز-2 در این زمره قرار دارند. مطالعات انجام شده برای مهارکننده های آنزیم سیکلواکسیژناز-2 مانند سلکوکسیب، نشان داده است که این داروها دارای اثر آنتی تومور و آنتی آنژیوژنز می­باشند (27,26).

مهارکننده­های آنزیم سیکلواکسیژناز-2، از قبیل سلکوکسیب، ممکن است نقش مهمی در درمان کارسینوم نازوفارنکس از طریق مهار پرولیفراسیون سلولی و آنژیوژنز، کاهش متاستاز دور دست و القای مرگ برنامه­ریزی شده سلولی داشته باشد (69,67,55,27,26). مطالعات نشان داده است که سلکوکسیب به عنوان مهارکننده اختصاصی cox-2 می­تواند از ایجاد سرطان جلوگیری کند از طرفی در ضایعات پیش بدخیمی و سرطان دهان ، میزان بروز cox-2 افزایش می­یابد. مطالعات فوق این فرضیه را حمایت میکند که تنظیم cox-2 بسیار پیچیده است و تحت تأثیر عوامل خارجی و داخلی از جمله سطح آنتی­اکسیدانها و تشکیل استرسهای اکسیداتیو می­باشد (70).

سلکوکسیب رشد سلول­های سرطانی سر و گردن را با توقف فرایند کاتالیزوری کیناز پروتئین وابسته به DNA و توقف بروز KU70 که هر دو باعث توقف فرایند ترمیم شکستهای دو رشته­ای DNA می­شود را متوقف می­کند. همچنین سلکوکسیب NFkB   فعال و NFkB ناشی از پرتودهی را در سلول­های سر و گردن (HN5) متوقف نمود (71).

در سلول­های با بیان بالای  COX-2سلکوکسیب همراه با اشعه هیچگونه تغییری در توقف فاز G2-M ندارد و بیشتر باعث توقف در فاز G2-M ناشی از تابش بر سلول­های با بیان کم COX-2 می­شود. بهبود اثر تابشی ناشی از سلکوکسیب به نظر می­رسد بستگی به مقادیر بیان COX-2 در سلول­های سرطانی دارد. همچنین به نوع سلول سرطانی نیز بستگی دارد چون در بعضی سلول­های سرطانی بیان زیاد و در برخی بیان کم است (72).

سلکوکسیب باعث تنظیم حساسیت پرتویی سلولی وابسته به DNA-pk بطور متفاوت می­شود که باعث تغییرات سیگنال­دهی به جریان­های پایین دست DNA-pk به سمت سلول در جهت بقاء می­شود (73). سلکوکسیب در بافت تومورال پروستات باعث افزایش سطح آنزیم ki-67 که نشانگر تکثیر بیشتر می­باشد گردیده است (58).

با استفاده از روش فلوسیتومتری تولید PGE2 شدیدا توسط سلکوکسیبNS-398) ) بعد از 48 ساعت از درمان در مقایسه با گروه کنترل برای سلول­های KYSE450 و KYSE510 سرکوب شد. درمان با سلکوکسیب در غلظت µ M100 باعث مهار قابل توجهی در تکثیر سلول (سلول­های KYSE450 و KYSE510) شد در حالی­که در غلظتهای کمتر (µ M10 و µ M1 و  µ M1/0) هیچگونه تأثیری در مهار تکثیر نشد. سلکوکسیب باعث مهار قابل توجهی در G1-S از سیکل سلولی شد ولی هیچگونه تأثیری در مرحله انتقال G2-M نداشت و سلکوکسیب با متوقف کردن سیکل سلول در نقطه G1-S باعث مهار رشد سلول­های کارسینوم مری (سلول­های KYSE450 و KYSE510) می­شود. از آنجا که p21waf1/cip1 و  p27kip1نقش مهمی در G1-S ایفا می­کنند تحلیل ایمونوفلوروسنت نشان داد که سلکوکسیب با غلظت µ M100 سطوح این دو پروتئین را در سلول­های KYSE450 به میزان زیادی بالا می­برد و مشخص شد که پروتئین­هایp21waf1/cip1  و  p27kip1در توقف G1-S به واسطه سلکوکسیب در سلول­های کارسینوم مری نقش دارند. غلظت­های بین µ M 1 /0 تا  µ M 1 سلکوکسیب در سرکوب ترشح PGE2 تأثیر دارد در حالی که بر توقف رشد سلول تاثیری ندارد و دلیل اینکه غلطت سلکوکسیب بیش از  µ M100 باعث توقف رشد سلولی خواهد شد نشان از این دارد که یک هدف دیگری غیر از cox-2 ممکن است دخیل باشد (40).

مطالعات نشان داده است که مسیر سیتوکروم C مسئول آپوپتوز سلکوکسیب می­باشد به این طریق که سیتوکروم C از میتوکندری آزاد می­شود و با فعال کردن کاسپاز 3 و کاسپاز 9 و در نهایت باعث شکافت پلی ADP-ریبوز پلی مراز (PARP) میشود. علاوه بر این، اثر NS398 توسط مهارکننده کاسپاز Z-DEVD-FMK و پروستاگلاندین E2 مهار شد. در مقابل، BCL-2، bax ،c-Myc  ، Fas و لیگاند- Fas تغییرات جزئی را نشان داد. در مجموع، داده­های ما نشان می­دهد که القای آپوپتوز توسط NS398  با بروز COX-2 در ارتباط است و از طریق سیتوکروم C وابسته به مسیر، که پی در پی فعال شدن کاسپاز 9 و کاسپاز 3 و کلیوز PARP رخ می­دهد (74).

عواملی که طرفدار و ضد آپوپتوز هستند از قبیل (bcl-2, MAKs/ras, caspase-3, Par-4) و در مورد رگ­زایی و تهاجم در رشد COX-2 با بیان زیاد کمک می­کند به فاکتورهای رشد از قبیل (VDEG, PDGF, bFGF) وMatrix MetalloProteinases (MMPs)  (38).

تجویز 2500 ppm از سلکوکسیب موضعی می­تواند سطح آنتی­اکسیدان­های کلی را در مقایسه با گروهی که فقط داروی کارسینوژن دریافت می­کنند بالا ببرد. به­نظر می­رسد که میزان کاهش آنتی­اکسیدانها در این گروه سبب کاهش تشکیل تومور و افزایش مرگ و میر سلول­های تومورال شود همچنین مطالعه نشان داد موش­هایی که فقط تحت درمان با سلکوکسیب بودند سطح آنتی­اکسیدانی بیشتری نسبت به سایر گروه­های مورد مطالعه داشتند که نشان­دهنده اثر مهارکننده اختصاصی cox-2 در سیستم آنتی­اکسیدانی است.

استفاده از سلکوکسیب موضعی می­تواند به­عنوان درمان کمکی در بیماران مبتلا به ضایعات پیش بدخیمی دهان که سطح آنتی­اکسیدان پایینی دارند مورد استفاده قرار گیرد (75). مطالعات مختلف نشان داده­اند که داروهای مهارکننده اختصاصی cox-2 در بهبود سیستم آنتی­اکسیدانی نقش دارد تجویز ppm 2500 از سلکوکسیب موضعی در حضور عوامل کارسینوژن، تشکیل تومور را کاهش می­دهد و میزان بیان ژن­های bc12 و ki67 (به­عنوان ژن­های سرکوبگر تومور) و هم­چنین میزان آپوپتوز سلول­های تومورال را افزایش می­دهد (70). سلکوکسیب تأثیراتantagonistic  بر پروتئین­های ضد آپوپتوزی از قبیل MCL-1  و SURVIVIN دارد (76).

حداکثر دوز مجاز و قابل تحمل سلکوکسیب همراه با erlotinib در سرطان ریه پیشرفته برابر 600 میلی­گرم دو بار در روز بود (77). یکی از عوارض شایع داروی سلکوکسیب عوارض قلبی عروقی می­باشد. مصرف سلکوکسیب به نسبت افزایش دوز دارو رابطه مستقیمی با علل مرگ ناشی از بیماری قلبی عروقی پیچیده ناشی از علل قلبی عروقی، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، نارسایی قلبی دارد (78). سلکوکسیب به تنهایی باعث مهار و تأخیر در رشد تومور به میزان ناچیز می­شود و استفاده همزمان آن با داروهای شیمی درمانی و رادیوتراپی یک هم­افزایی را به همراه دارد که می­تواند میزان مهار و تأخیر در رشد تومور را تا میزان قابل توجهی نسبت به حالتی که سلکوکسیب مصرف نشده، افزایش دهد. شکل (2) نمونه­ای از این اثر هم­افزایی می­باشد.

مطالعات بالینی (از  سال 1990 تا 2013 در انواع سرطان­ها):

در مطالعه Jakobson در سال 2007 بیماران با سرطان رکتوم کمورادیوتراپی همراه با سلکوکسیب دریافت کردند، به­علت ایجاد راش­های ماکولوپاپولر (در 49 درصد بیماران) مطالعه قطع شد در این مطالعه دوز داروی سلکوکسیب mg qid  400 بود (79).

در مطالعه Debucquoy در سال 2009 در بلژیک، بیماران تحت کمورادیوتراپی قبل از عمل 45 Gy/25f) و سلکوکسیب mg 400 دو باردر روز از زمان شروع درمان تا زمان جراحی) در مقابل پلاسبو قرار گرفتند. میزان پاسخ تومور به درمان براساس درجه­بندی Dworak ارزیابی شد. 61 درصد در گروه سلکوکسیب و 35 درصد در گروه پلاسبو پاسخ خوب داشتند میزان T&N Downstaging که با EUS یاMRI  قبل ازجراحی ارزیابی شده بود 72 درصد در گروه سلکوکسیب در مقابل 59 درصد در گروه پلاسبو بود و میزان پاسخ کامل پاتولوژیک در گروه سلکوکسیب 39  درصد و در گروه پلاسبو 29 درصد بود (80).

در یک مطالعه که به بررسی میزان پردازش آنزیم سیکلواکسیژناز- 2 در سلول‌های کشت‌شده کارسینومای اسکواموس سروگردن پرداخته است، میزان بیان این آنزیم در سلول­های سرطانی، نسبت به سلول­های طبیعی، افزایش چشم­گیری داشته است. در این مطالعه، استفاده از مهارکننده­های آنزیم سیکلواکسیژناز-2، با کاهش چشمگیر رشد سلولی و افزایش قابل توجه آپپتوز (مرگ برنامه­ر­یزی شده سلولی) همراه بوده است (55).

در یک مطالعه که به بررسی میزان تراکم عروق ریز در بیوپسی­های به­دست آمده از کارسینومای سنگفرشی نازوفارنکس پرداخته است، میزان تراکم عروق­ریز پس از استفاده از مهارکننده های آنزیم سیکلواکسیژناز -2، نسبت به پیش از آن، با کاهش چشم­گیری همراه بوده است. این مطالعه نشان داده است که سلکوکسیب آنژیوژنز را کاهش داده و باعث ایجاد تغییراتی در نسخه برداری سلول­های توموری می­شود (27). در مطالعه­ای دیگر، استفاده از مهارکننده­های آنزیم سیکلواکسیژناز- 2، باکاهش چشم­گیر نفوذپذیری عروقی و کاهش التهاب حاد و التهاب مزمن همراه بوده است (81).

در یک مطالعه فاز 2 که در بیمارستان پرنسس مارگارت انجام شد، اثر و عوارض سلکوکسیب همراه با شیمی رادیوتراپی هم زمان در 31 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته دهانه رحم مورد بررسی قرار گرفت. سلکوکسیب خوراکی به میزان 400 میلی­گرم دو بار در روز از 2 هفته قبل و در خلال شیمی رادیوتراپی هم­زمان به همه بیماران داده شد. شایع­ترین عوارض حاد درجه 3 و عوارض خونی 9/12 درصد و عوارض گوارشی 1/16 درصد بود که بیشتر به­دلیل شیمی­در­مانی بود. عوارض مزمن درجه 3 و 4 شامل فیستول، در 9/12 درصد بیماران دیده شد 25 بیمار (81 درصد) پاسخ کامل داشتند. محققان این مطالعه نتیجه گرفتند که افزودن سلکوکسیب به شیمی رادیوتراپی هم زمان با میزان قابل قبولی از عوارض حاد و میزان غیر قابل قبولی از عوارض مزمن همراه است و میزان پاسخ کامل را افزایش نمی­دهد (82).

در یک مطالعه فاز 2 دیگر، اثر سلکوکسیب همراه با شیمی رادیوتراپی هم زمان قبل از عمل در 31 بیمار مبتلا به سرطان مری مورد بررسی قرار گرفت. همه بیماران به میزان 75 میلی­گرم برای هر مترمربع از سطح بدن بیمار در روزهای 29 سیس پلاتین و در روزهای 1 تا 4 و 29 تا 32 ، 1 -5  فلوئویوراسیل به میزان 1000 میلی گرم برای هر متر مربع از سطح بدن بیمار همراه با رادیوتراپی به میزان 50 گری دریافت کردند. سلکوکسیب خوراکی به میزان 200 میلی گرم دو بار در روز از روز اول تا هنگام عمل جراحی و پس از آن به میزان 400 میلی گرم دو بار در روز تا هنگام پیشرفت بیماری، ایجاد عوارض و یا حداکثر برای مدت5 سال به همه بیماران داده شد. عمل جراحی 4 تا 6 هفته پس از کامل شدن شیمی رادیوتراپی هم­زمان انجام شد. هدف اولیه این مطالعه  میزان پاسخ کامل آسیب­شناسی و اهداف ثانویه شامل میزان پاسخ، عوارض، بقای کلی، و ارتباط بین میزان بروز آنزیم سیکلواکسیژناز - 2 و میزان پاسخ کامل آسیب­شناسی بود . 58 درصد از بیماران دچار عوارض درجه 3 و 19 درصد از بیماران دچار عوارض درجه ی 4 شدند که شامل عوارض خونی، گوارشی، مخاطی ، تهوع و استفراغ بود. 7 نفر از بیماران به علت عوارض بعد از عمل جراحی شامل آمبولی ریه، پنومونی و بیماری پیشرفت کننده دچار مرگ شدند. محققان مطالعه نتیجه گرفتند که افزودن سلکوکسیب به شیمی رادیوتراپی هم زمان به خوبی قابل تحمل است. میزان پاسخ کامل پاتولوژیک 22 درصد در این مطالعه مشابه میزان پاسخ کامل پاتولوژیکی است که در سایر مطالعات با استفاده از شیمی رادیوتراپی هم زمان قبل از عمل به تنهایی به دست آمده است. هم چنین، این محققان توصیه کرده­اند که پیگیری­های بلندمدت برای ارزیابی اثر دوز نگهدارنده با سلکوکسیب برای میزان بقای کلی مورد نیاز است (30).

استفاده همزمان سلکوکسیب و ERLOTINIB در سرطان عودکننده سر و گردن به­همراه پرتودهی یک رژیم درمانی بالینی و فعال به همراه نتایج مثبت در بقای کلی یک ساله داشت (83). سلکوکسیب و erlotinib  به ترتیب میتوانند فعالیت ضد توموری پرتودرمانی را هر چه بیشتر افزایش دهند. در مقایسه با رویکردهای تک عاملی یا دو عاملی مصرف همزمان سلکوکسیب و erlotinib و IR اثربخش­ترین رژیم­درمانی در کاهش بقاء کلونی، افزایش آپوپتوز و مهار رشد تومور در آزمایش نزد موجود زنده است.

درمان همزمان با سلکوکسیب و erlotinib با یا بدون اشعه پروتئینهای چند گانه کمک کننده بقاء مانند:

p-ERK1/2, p-EGFR, p-AKT, p-STAT3, COX-2 و PGE-2 را مهار میکند . ترکیب سلکوکسیب و erlotinib و IR یک رویکرد نوید بخشی برای غلبه برمقاومت به مهار ترکیبیEGFR  و IR تنها می­باشد (84). استفاده همزمان سلکوکسیب و 17-(Allylamino)-17-Demethoxygeldanamycin در سری سلولهای سرطانی کولون به همراه رادیوتراپی نتایج هم افزایی و خوبی در کنترل رشد تومور داشت(85). بیان 31 ژن قبل و در حین مصرف سلکوکسیب برای بیماران سرطان دهانه رحم  بررسی شده است که برای 7 ژن ( CD58, JARIC1C, TRIP6, KCNAB1, WFS1 ,FAM54B, NKG7) کاهش دو برابری را در حین مصرف داشته­ایم (86). میزان بقاء بیمارانی که بیان زیاد COX-2 داشتند و تنها جراحی شدند با بیمارانی که رادیوتراپی تنها و یاجراحی شدند در کارسینوم رکتوم انسانی تفاوت نداشت (61).

مهارکننده­های انتخابی کاکس 2 رشد سلول­های سرطانی پروستات انسانی را در شرایط آزمایشگاهی و محیط زنده با استفاده از القاء آپوپتوز و مهار تکثیر سلولی و رگزایی سرکوب نموده­اند (87). درمان با NSAID  ها منجر به مهار کننده های کیناز وابسته به سیکل سلولی خواهد شد که به نوبه خود منجر به تجمع سلولها در G0/G1 خواهد شد (88). داروهایی نظیر NS-398 و nimesulide و  CAY10404بدون تأثیر بر توزیع سیکل سلولی در سلول­های سرطانی کولن/روده باعث آپوپتوز شدند (89).

مطالعه بالینی اثر سلکوکسیب بر میزان بیان cox-2 بعد از رادیوتراپی و تأثیر آن بر پاسخ به درمان پاتولوژیکی نمونه جراحی و ارتباط بین مقادیر دوز داروی سلکوکسیب و دوز اشعه و میزان بیان آنزیم cox-2 بر میزان پاسخ به درمان و بقاء توسط گروه تحقیقاتی دکتر قوام نصیری در مرکز تحقیقات سرطان دانشگاه علوم پزشکی مشهد در حال انجام می­باشد.

 

نتیجه­گیری

اصلاح کننده­های شیمیایی موادی هستند که به طرق مختلف باعث افزایش پاسخ به درمان و بقاء بیماران می­شوند. حساس­کننده­ها به پرتو یکی از انواع این اصلاح­کننده­های شیمیایی می­باشند که به طرق مختلف باعث افزایش پاسخ به درمان و بقاء بیماران می­شوند. مکانیزم کامل این اثر به­طور کامل شناخته نشده است ولی شواهد و نتایج نشان­دهنده تأثیر این مواد در تخریب بیشتر به سلول سرطانی حین و بعد رادیوتراپی می­باشد که به­طور مستقیم و غیر مستقیم اثر می­گذارند که این اثرگذاری می­تواند در جهت تخریب بیشتر یا جلوگیری از ترمیم و افزایش مرگ سلولی باشد. به­طور کلی حساس­کننده­ها به پرتو باید بر اتفاقاتی که بعد از انجام رادیوتراپی ایجاد می­شوند اثر گذاشته و باعث مرگ سلول­های سرطانی بیشتر و جلوگیری از ترمیم در اثر تابش شود. مطالعات نشان داده که پس از تابش اتفاقاتی در سلول رخ می­دهد و آنزیم­هایی فعال می­شوند که در جهت ترمیم آسیب عمل می­کنند. به­طور کلی یکی از مکانیزم­های این حساس­کننده­ها جلوگیری از فعال شدن یا مهار این آنزیم­ها جهت ترمیم می­باشد و یکی دیگر از مکانیزم­ها اثر بیشتر در میزان تخریب به هدف­های اساسی با حضور این مواد توسط اشعه می­باشد؛ به­طور مثال تضعیف پیوندها در مولکول DNA و دیگر هدفها و تخریب بیشتر و آسیب بیشتر توسط اشعه می­باشد؛ لذا شناخت کامل از اتفاقاتی که در سلول بعد از پرتو و اینکه چه آنزیم­هایی در راستای ترمیم فعال می­شوند و این آنزیم­ها از چه مسیرهایی انتقال و سنتز می­یابند اهمیت دارد.

سلکوکسیب به­عنوان مهارکننده آنزیم cox-2 و تأثیر بر برخی از آنزیم­ها و مهار آنها و تغییراتی که در فرایند سیکل سلولی ایجاد می­کند نقش حساس­کنندگی به پرتو را ایفا می­کند و باعث تخریب بیشتر سلول سرطانی در حین و بعد از اشعه درمانی می­شود در شکل (3) اثرات سلکوکسیب را بر پارامترهای مختلف در سلول و تومور نشان می­دهد که این اثرات منتهی به  مهار رشد بی­رویه تومور از طریق آپوپتوز می­شود و در مواردی همزمان با اشعه خاصیت حساس­کنندگی به اشعه را خواهیم داشت که در کنترل تومور بسیار مهم می­باشد.

پیشنهادات در راستای مطالعات بالینی آینده:

پیشنهاد می­شود مطالعات دقیقی برای تغییرات بوجود آمده در سلول زنده بعد از اثر اشعه صورت پذیرد و کلیه آنزیمهایی که در راستای ترمیم فعال می­شوند شناسایی گردد. همچنین مراحل مختلف سنتز نیز به­طور کامل شناسایی و موادی که قادر به مهار آنها می­باشند را ابتدا در محیط آزمایشگاهی آزمایش نمود سپس در محیط زنده آزمایش شود و در صورت داشتن شرایط یک حساس­کننده مطلوب که عنوان شد به­صورت بالینی استفاده شوند تا شاهد افزایش پاسخ به درمان و در مواردی کاهش دوز تابشی به بیماران باشیم. همچنین می­توان مطالعات مشابه برای انواع دیگر سلول­های سرطانی با سلکوکسیب و یا با داروهای مشابه دیگر و ترکیبات جدید و مشابه در دوزهای مختلف جهت یافتن دارو و دوز مناسب­تر (مشابه نتایج آزمایشگاهی و بالینی که در جداول 1 و 2 در این مقاله مروری) انجام داد.

 

تشکر و قدردانی

در اجرای این طرح تحقیقاتی از همکاری صمیمانه کلیه همکاران به­خصوص پزشکان متخصص پرتودرمانی و آنکولوژی از جمله سر کار خانم دکتر شهید ثالث، کارشناسان پرتودرمانی جناب آقای حاج حسینیان، متخصصان و کارشناسان پاتولوژی بیمارستان امید مشهد جناب آقای دکتر معمار، بیمارستان امام رضا مشهد، مرکز درمانی رادیوتراپی آنکولوژی امام رضا (ع) مشهد سر کار خانم دکتر ورشویی کمال تشکر را داریم. از حمایت مالی مرکز درمانی پرتودرمانی و آنکولوژی رضا که حمایت‌های مالی در اجرای این طرح داشتند کمال تشکر را داریم.

 

 

References

  1. Layke JC, Lopez PP. Esophageal cancer: a review and update. Am Fam Physician. 2006;73(12):2187-94.
  2. Agulnik M, Siu L. State-of-the-art management of nasopharyngeal carcinoma: current and future directions. British journal of cancer. 2005;92(5):799-806.
  3. Skipper HE, Chapman JB, Bell M. The anti-leukemic action of combinations of certain known anti-leukemic agents. Cancer research. 1951;11(2):109-12.
  4. Park W, Oh YT, Han JH, Pyo H. Antitumor enhancement of celecoxib, a selective Cyclooxygenase-2 inhibitor, in a Lewis lung carcinoma expressing Cyclooxygenase-2. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR. 2008;27(1):66.
  5. Milas L. Cyclooxygenase-2 (COX-2) enzyme inhibitors and radiotherapy: preclinical basis. American journal of clinical oncology. 2003;26(4):S66-S9.
  6. Herscher LL, Cook JA, Pacelli R, Pass H, Russo A, Mitchell J. Principles of chemoradiation: theoretical and practical considerations. Oncology (Williston Park, NY). 1999;13(10 Suppl 5):11-22.
  7. Kinsella TJ, Dobson PP, Mitchell JB, Fornace Jr AJ. Enhancement of X ray induced DNA damage by pre-treatment with halogenated pyrimidine analogs. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 1987;13(5):733-9.
  8. Gordon Steel G, Deacon JM, Duchesne GM, Horwich A, Kelland LR, Peacock JH. The dose-rate effect in human tumour cells. Radiotherapy and Oncology. 1987;9(4):299-310.
  9. Terasima T, Tolmach L. X-ray sensitivity and DNA synthesis in synchronous populations of HeLa cells. Science. 1963;140(3566):490-2.
  10. Sinclair WK. Hydroxyurea revisited: a decade of clinical effects studies. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 1981;7(5):631-7.
  11. Liebmann J, Cook JA, Fisher J, Teague D, Mitchell JB. In vitro studies of Taxol as a radiation sensitizer in human tumor cells. Journal of the National Cancer Institute. 1994;86(6):441-6.
  12. Milas L, Saito Y, Hunter N, Milross CG, Mason KA. Therapeutic potential of paclitaxel-radiation treatment of a murine ovarian carcinoma. Radiotherapy and oncology. 1996;40(2):163-70.
  13. Urtasun R, Band P, Chapman JD, Feldstein ML, Mielke B, Fryer C. Radiation and high-dose metronidazole in supratentorial glioblastomas. New England Journal of Medicine. 1976;294(25):1364-7.
  14. Overgaard J, Sand Hansen H, Andersen A, Hjelm-Hansen M, Jørgensen K, Sandberg E, et al. Misonidazole combined with split-course radiotherapy in the treatment of invasive carcinoma of larynx and pharynx: report from the DAHANCA 2 study. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 1989;16(4):1065-8.
  15. Brown J, Yu N. The optimum time for irradiation relative to tumour concentration of hypoxic cell sensitizers. The British journal of radiology. 1980;53(633):915-6.
  16. Chaplin DJ, Horsman MR. Tumor blood flow changes induced by chemical modifiers of radiation response. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 1992;22(3):459-62.
  17. Overgaard J, Sand Hansen H, Lindeløv B, Overgaard M, Jørgensen K, Rasmusson B, et al. Nimorazole as a hypoxic radiosensitizer in the treatment of supraglottic larynx and pharynx carcinoma. First report from the Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) protocol 5-85. Radiotherapy and Oncology. 1991;20:143-9.
  18. McGinn CJ, Shewach DS, Lawrence TS. Radiosensitizing nucleosides. Journal of the National Cancer Institute. 1996;88(17):1193-203.
  19. Soslow RA, Dannenberg AJ, Rush D, Woerner B, Khan KN, Masferrer J, et al. COX‐2 is expressed in human pulmonary, colonic, and mammary tumors. Cancer. 2000;89(12):2637-45.
  20. Fu J-Y, Masferrer J, Seibert K, Raz A, Needleman P. The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes. Journal of Biological Chemistry. 1990;265(28):16737-40.
  21. O'banion M. Cyclooxygenase-2: molecular biology, pharmacology, and neurobiology. Critical reviews in neurobiology. 1998;13(1):45-82.
  22. Zimmermann KC, Sarbia M, Schrör K, Weber A-A. Constitutive cyclooxygenase-2 expression in healthy human and rabbit gastric mucosa. Molecular pharmacology. 1998;54(3):536-40.
  23. Dannenberg AJ, Subbaramaiah K. Targeting cyclooxygenase-2 in human neoplasia-Rationale and promise. Cancer cell. 2003;4(6):431-6.
  24. Gallo O, Franchi A, Magnelli L, Sardi I, Vannacci A, Boddit V, et al. Cyclooxygenase-2 pathway correlates with VEGF expression in head and neck cancer. Implications for tumor angiogenesis and metastasis. Neoplasia. 2001;3(1):53-61.
  25. Herschman HR. Primary response genes induced by growth factors and tumor promoters. Annual review of biochemistry. 1991;60(1):281-319.
  26. Alshafie GA, Abou-Issa HM, Seibert K, Harris RE. Chemotherapeutic evaluation of Celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in a rat mammary tumor model. Oncology reports. 2000;7(6):1377-458.
  27. Soo RA, Wu J, Aggarwal A, Tao Q, Hsieh W, Putti T, et al. Celecoxib reduces microvessel density in patients treated with nasopharyngeal carcinoma and induces changes in gene expression. Annals of oncology. 2006;17(11):1625-30.
  28. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, Wallace MH, Hawk E, Gordon GB, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. New England Journal of Medicine. 2000;342(26):1946-52.
  29. Futaki N, Takahashi S, Yokoyama M, Arai I, Higuchi S, Otomo S. NS-398, a new anti-inflammatory agent, selectively inhibits prostaglandin G/H synthase/cyclooxygenase (COX-2) activity in vitro. Prostaglandins. 1994;47(1):55-9.
  30. Govindan R, McLeod H, Mantravadi P, Fineberg N, Helft P, Kesler K, et al. Cisplatin, fluorouracil, celecoxib, and RT in resectable esophageal cancer: preliminary results. Oncology (Williston Park, NY). 2004;18(14 Suppl 14):18-21.
  31. Funkhouser EM, Sharp GB. Aspirin and reduced risk of esophageal carcinoma. Cancer. 1995;76(7):1116-9.
  32. Yamamoto K, Kitayama W, Denda A, Morisaki A, Kuniyasu H, Kirita T. Inhibitory effects of selective cyclooxygenase-2 inhibitors, nimesulide and etodolac, on the development of squamous cell dysplasias and carcinomas of the tongue in rats initiated with 4-nitroquinoline 1-oxide. Cancer letters. 2003;199(2):121-9.
  33. Liao Z, Komaki R, Milas L, Yuan C, Kies M, Chang JY, et al. A phase I clinical trial of thoracic radiotherapy and concurrent celecoxib for patients with unfavorable performance status inoperable/unresectable non–small cell lung cancer. Clinical cancer research. 2005;11(9):3342-8.
  34. Nakata E, Mason KA, Hunter N, Husain A, Raju U, Liao Z, et al. Potentiation of tumor response to radiation or chemoradiation by selective cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 2004;58(2):369-75.
  35. Pruthi RS, Derksen JE, Moore D, Carson CC, Grigson G, Watkins C, et al. Phase II trial of celecoxib in prostate-specific antigen recurrent prostate cancer after definitive radiation therapy or radical prostatectomy. Clinical Cancer Research. 2006;12(7):2172-7.
  36. Davis TW, O’Neal JM, Pagel MD, Zweifel BS, Mehta PP, Heuvelman DM, et al. Synergy between celecoxib and radiotherapy results from inhibition of cyclooxygenase-2-derived prostaglandin E2, a survival factor for tumor and associated vasculature. Cancer research. 2004;64(1):279-85.
  37. Funakoshi-Tago M, Shimizu T, Tago K, Nakamura M, Itoh H, Sonoda Y, et al. Celecoxib potently inhibits TNFα-induced nuclear translocation and activation of NF-κB. Biochemical pharmacology. 2008;76(5):662-71.
  38. Dempke W, Rie C, Grothey A, Schmoll H-J. Cyclooxygenase-2: a novel target for cancer chemotherapy? Journal of cancer research and clinical oncology. 2001;127(7):411-7.
  39. Denkert C, Fürstenberg A, Daniel PT, Koch I, Köbel M, Weichert W, et al. Induction of G0/G1 cell cycle arrest in ovarian carcinoma cells by the anti-inflammatory drug NS-398, but not by COX-2-specific RNA interference. Oncogene. 2003;22(54):8653-61.
  40. Zhi H, Wang L, Zhang J, Zhou C, Ding F, Luo A, et al. Significance of COX-2 expression in human esophageal squamous cell carcinoma. Carcinogenesis. 2006;27(6):1214-21.
  41. Zhang W, Wang L, Chang A, Jin Y, Rao J. Immunohistochemical analysis of cyclooxygenase-2 expression in premalignant and malignant esophageal glandular and squamous lesions in Cixian, China. Cancer detection and prevention. 2003;27(4):243-9.
  42. Trifan O, Hla T. Cyclooxygenase‐2 modulates cellular growth and promotes tumorigenesis. Journal of cellular and molecular medicine. 2003;7(3):207-22.
  43. Masferrer JL, Leahy KM, Koki AT, Zweifel BS, Settle SL, Woerner BM, et al. Antiangiogenic and antitumor activities of cyclooxygenase-2 inhibitors. Cancer research. 2000;60(5):1306-11.
  44. Ratnasinghe D, Tangrea J, Roth M, Dawsey S, Hu N, Anver M, et al. Expression of cyclooxygenase-2 in human squamous cell carcinoma of the esophagus; an immunohistochemical survey. Anticancer research. 1998;19(1A):171-4.
  45. Murata H, Kawano S, Tsuji S, Tsujii M, Sawaoka H, Kimura Y, et al. Cyclooxygenase-2 overexpression enhances lymphatic invasion and metastasis in human gastric carcinoma. The American journal of gastroenterology. 1999;94(2):451-5.
  46. Zimmermann KC, Sarbia M, Weber A-A, Borchard F, Gabbert HE, Schrör K. Cyclooxygenase-2 expression in human esophageal carcinoma. Cancer Research. 1999;59(1):198-204.
  47. Shiotani H, Denda A, Yamamoto K, Kitayama W, Endoh T, Sasaki Y, et al. Increased expression of cyclooxygenase-2 protein in 4-nitroquinoline-1-oxide-induced rat tongue carcinomas and chemopreventive efficacy of a specific inhibitor, nimesulide. Cancer research. 2001;61(4):1451-6.
  48. Shamma A, Yamamoto H, Doki Y, Okami J, Kondo M, Fujiwara Y, et al. Up-regulation of cyclooxygenase-2 in squamous carcinogenesis of the esophagus. Clinical Cancer Research. 2000;6(4):1229-38.
  49. Sheng H, Shao J, Washington MK, DuBois RN. Prostaglandin E2 increases growth and motility of colorectal carcinoma cells. Journal of Biological Chemistry. 2001;276(21):18075-81.
  50. Shirahama T, Sakakura C. Overexpression of cyclooxygenase-2 in squamous cell carcinoma of the urinary bladder. Clinical Cancer Research. 2001;7(3):558-61.
  51. Khuri FR, Wu H, Lee JJ, Kemp BL, Lotan R, Lippman SM, et al. Cyclooxygenase-2 overexpression is a marker of poor prognosis in stage I non-small cell lung cancer. Clinical Cancer Research. 2001;7(4):861-7.
  52. Ristimäki A, Sivula A, Lundin J, Lundin M, Salminen T, Haglund C, et al. Prognostic significance of elevated cyclooxygenase-2 expression in breast cancer. Cancer Research. 2002;62(3):632-5.
  53. Half E, Tang XM, Gwyn K, Sahin A, Wathen K, Sinicrope FA. Cyclooxygenase-2 expression in human breast cancers and adjacent ductal carcinoma in situ. Cancer research. 2002;62(6):1676-81.
  54. Hastürk S, Kemp B, Kalapurakal SK, Kurie JM, Hong WK, Lee JS. Expression of cyclooxygenase‐1 and cyclooxygenase‐2 in bronchial epithelium and nonsmall cell lung carcinoma. Cancer. 2002;94(4):1023-31.
  55. Lee DW, Sung M-W, Park S-W, Seong W-J, Roh J-L, Park B, et al. Increased cyclooxygenase-2 expression in human squamous cell carcinomas of the head and neck and inhibition of proliferation by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Anticancer research. 2001;22(4):2089-96.
  56. Yu H-P, Xu S-Q, Liu L, Shi L-Y, Cai X-K, Lu W-H, et al. Cyclooxygenase-2 expression in squamous dysplasia and squamous cell carcinoma of the esophagus. Cancer letters. 2003;198(2):193-201.
  57. Yao M, Zhou W, Sangha S, Albert A, Chang AJ, Liu TC, et al. Effects of nonselective cyclooxygenase inhibition with low-dose ibuprofen on tumor growth, angiogenesis, metastasis, and survival in a mouse model of colorectal cancer. Clinical cancer research. 2005;11(4):1618-28.
  58. Antonarakis ES, Heath EI, Walczak JR, Nelson WG, Fedor H, De Marzo AM, et al. Phase II, randomized, placebo-controlled trial of neoadjuvant celecoxib in men with clinically localized prostate cancer: evaluation of drug-specific biomarkers. Journal of Clinical Oncology. 2009;27(30):4986-93.
  59. Schrage Y, Machado I, Meijer D, Briaire-de Bruijn I, van den Akker B, Taminiau A, et al. COX-2 expression in chondrosarcoma: a role for celecoxib treatment? European journal of cancer. 2010;46(3):616-24.
  60. Rigas B, Goldman I, Levine L. Altered eicosanoid levels in human colon cancer. Journal of Laboratory and Clinical Medicine. 1993;122(5):518-23.
  61. de Heer P, Gosens MJ, de Bruin EC, Dekker-Ensink NG, Putter H, Marijnen CA, et al. Cyclooxygenase 2 expression in rectal cancer is of prognostic significance in patients receiving preoperative radiotherapy. Clinical cancer research. 2007;13(10):2955-60.
  62. Schreinemachers DM, Everson RB. Aspirin use and lung, colon, and breast cancer incidence in a prospective study. Epidemiology. 1994;5(2):138-46.
  63. Oshima M, Dinchuk JE, Kargman SL, Oshima H, Hancock B, Kwong E, et al. Suppression of Intestinal Polyposis in< i> Apc</i>< sup> Δ716</sup> Knockout Mice by Inhibition of Cyclooxygenase 2 (COX-2). Cell. 1996;87(5):803-9.
  64. FODERÀ D, D'ALESSANDRO N, CUSIMANO A, POMA P, NOTARBARTOLO M, LAMPIASI N, et al. Induction of Apoptosis and Inhibition of Cell Growth in Human Hepatocellular Carcinoma Cells by COX‐2 Inhibitors. Annals of the New York Academy of Sciences. 2004;1028(1):440-9.
  65. Marnett LJ. Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon cancer. Cancer Research. 1992;52(20):5575-89.
  66. Smith WL. Prostanoid biosynthesis and mechanisms of action. Am J Physiol. 1992;263(2 Pt 2):F181-F91.
  67. Choy H, Milas L. Enhancing radiotherapy with cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors: a rational advance? Journal of the National Cancer Institute. 2003;95(19):1440-52.
  68. Buttar NS, Wang KK, Leontovich O, Westcott JY, Pacifico RJ, Anderson MA, et al. Chemoprevention of esophageal adenocarcinoma by COX-2 inhibitors in an animal model of Barrett's esophagus. Gastroenterology. 2002;122(4):1101-12.
  69. Sadeghi m, saliminia a, movafegh a. The effect of nanomolar celecoxib on reducing intrathecal meperidine-induced pruritus. 2010.
  70. Sohrabi M, Kalati F, Vatansever S, Abbasi M, Roshangar L, Khaki A, et al. Effect of dietary and topical Celecoxib on expression of bcl-2, bax, c-erb-B2 and Ki67 in carcinogen-induced tongue carcinoma in rat. Pakistan journal of biological sciences: PJBS. 2009;12(10):750-7.
  71. Raju U, Ariga H, Dittmann K, Nakata E, Ang KK, Milas L. Inhibition of DNA repair as a mechanism of enhanced radioresponse of head and neck carcinoma cells by a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, celecoxib. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 2005;63(2):520-8.
  72. Shin YK, Park JS, Kim HS, Jun HJ, Kim GE, Suh CO, et al. Radiosensitivity Enhancement by Celecoxib, a Cyclooxygenase (COX)-2 Selective Inhibitor, via COX-2–Dependent Cell Cycle Regulation on Human Cancer Cells Expressing Differential COX-2 Levels. Cancer research. 2005;65(20):9501-9.
  73. Kodym E, Kodym R, Chen BP, Chen DJ, Morotomi-Yano K, Choy H, et al. DNA-PKcs–Dependent Modulation of Cellular Radiosensitivity by a Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitor. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 2007;69(1):187-93.
  74. Li M, Wu X, Xu XC. Induction of apoptosis by cyclo‐oxygenase‐2 inhibitor NS398 through a cytochrome C‐dependent pathway in esophageal cancer cells. International journal of cancer. 2001;93(2):218-23.
  75. Arbabi kf, mesgari am, akbari n. Evaluation the effect of topical and systemic celecoxib on serum antioxidant in induction of tongue neoplasm in rat. Zahedan journal of research in medical sciences (tabib-e-shargh). 2010;12.
  76. Jendrossek V. Targeting apoptosis pathways by Celecoxib in cancer. Cancer letters. 2013;332(2):313-24.
  77. Reckamp KL, Krysan K, Morrow JD, Milne GL, Newman RA, Tucker C, et al. A Phase I Trial to Determine the Optimal Biological Dose of Celecoxib when Combined with Erlotinib in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. Clinical cancer research. 2006;12(11):3381-8.
  78. Solomon SD, Wittes J, Finn PV, Fowler R, Viner J, Bertagnolli MM, et al. Cardiovascular Risk of Celecoxib in 6 Randomized Placebo-Controlled Trials The Cross Trial Safety Analysis. Circulation. 2008;117(16):2104-13.
  79. Jakobsen A, Mortensen JP, Bisgaard C, Lindebjerg J, Rafaelsen SR, Bendtsen VO. A COX-2 inhibitor combined with chemoradiation of locally advanced rectal cancer: a phase II trial. International journal of colorectal disease. 2008;23(3):251-5.
  80. Debucquoy A, Roels S, Goethals L, Libbrecht L, Cutsem EV, Geboes K, et al. Double blind randomized phase II study with radiation+ 5-fluorouracil±celecoxib for resectable rectal cancer. Radiotherapy and Oncology. 2009;93(2):273-8.
  81. Suleyman H, Demircan B, Karagoz Y, Oztasan N, Suleyman B. Anti-inflammatory effects of selective COX-2 inhibitors. Pharmacological Reports. 2004;56(6):775-80.
  82. Herrera FG, Chan P, Doll C, Milosevic M, Oza A, Syed A, et al. A prospective phase I–II trial of the cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib in patients with carcinoma of the cervix with biomarker assessment of the tumor microenvironment. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 2007;67(1):97-103.
  83. Kao J, Genden EM, Chen CT, Rivera M, Tong CC, Misiukiewicz K, et al. Phase 1 trial of concurrent erlotinib, celecoxib, and reirradiation for recurrent head and neck cancer. Cancer. 2011;117(14):3173-81.
  84. Fu S, Rivera M, Ko EC, Sikora AG, Chen C-T, Vu HL, et al. Combined inhibition of epidermal growth factor receptor and cyclooxygenase-2 as a novel approach to enhance radiotherapy. Journal of cell science & therapy. 2011;1(2).
  85. Kim Y-M, Pyo H. Cooperative enhancement of radiosensitivity after combined treatment of 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin and celecoxib in human lung and colon cancer cell lines. DNA and cell biology. 2012;31(1):15-29.
  86. Weidhaas JB, Li S-X, Winter K, Ryu J, Jhingran A, Miller B, et al. Changes in gene expression predicting local control in cervical cancer: results from Radiation Therapy Oncology Group 0128. Clinical Cancer Research. 2009;15(12):4199-206.
  87. Srinath P, Rao P, Knaus EE, Suresh M. Effect of cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors on prostate cancer cell proliferation. Anticancer research. 2002;23(5A):3923-8.
  88. Toyoshima T, Kamijo R, Takizawa K, Sumitani K, Ito D, Nagumo M. Inhibitor of cyclooxygenase-2 induces cell-cycle arrest in the epithelial cancer cell line via up-regulation of cyclin dependent kinase inhibitor p21. British journal of cancer. 2002;86(7):1150-6.
  89. Sun Y, Tang XM, Half E, Kuo MT, Sinicrope FA. Cyclooxygenase-2 overexpression reduces apoptotic susceptibility by inhibiting the cytochrome c-dependent apoptotic pathway in human colon cancer cells. Cancer research. 2002;62(21):6323-8.
  90. Ganswindt U, Budach W, Jendrossek V, Becker G, Bamberg M, Belka C. Combination of celecoxib with percutaneous radiotherapy in patients with localised prostate cancer–a phase I study. Radiat Oncol. 2006;1(9).
  91. Park JS, Jun HJ, Cho MJ, Cho KH, Lee JS, Zo JI, et al. Radiosensitivity enhancement by combined treatment of celecoxib and gefitinib on human lung cancer cells. Clinical cancer research. 2006;12(16):4989-99.
  92. Bertagnolli MM, Eagle CJ, Zauber AG, Redston M, Solomon SD, Kim K, et al. Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas. New England Journal of Medicine. 2006;355(9):873-84.
  93. Harris RE, Beebe-Donk J, Alshafie GA. Reduction in the risk of human breast cancer by selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors. BMC cancer. 2006;6(1):27.
  94. Harris RE, Beebe-Donk J, Alshafie GA. Reduced risk of human lung cancer by selective cyclooxygenase 2 (COX-2) blockade: results of a case control study. International journal of biological sciences. 2007;3(5):328.
  95. Gilbert MR, Gonzalez J, Hunter K, Hess K, Giglio P, Chang E, et al. A phase I factorial design study of dose-dense temozolomide alone and in combination with thalidomide, isotretinoin, and/or celecoxib as postchemoradiation adjuvant therapy for newly diagnosed glioblastoma. Neuro-oncology. 2010:noq100.

 

 


 

 

Review Article

 

Increasing Tumor Sensitivity to Radiation with the Use of Celecoxib

 

Yousef Jalalabadi

M.Sc., Department of Medical Radiation Engineering, Science and Research Branch, Islamic Azad University, Tehran, Iran.

 

*Alireza Shirazi

Ph.D., Department of Medical Physics and Biomedical Engineering, Faculty of Medicine, Tehran University of Medical science, Tehran, Iran.

 

Mohammad-Reza Ghavam –Nasiri

M.D.-D.M.R.T (London), Iranian Society of Radiation Oncology, Tehran, Iran.

 

Amir AleDavood

M.D., Cancer Research Centre, Faculty of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.

 

Dariush Sardari

Ph.D., Department of Medical Radiation Engineering, Science and Research Branch, Islamic Azad University, Tehran, Iran.

 

Received:03/07/2015, Revised:18/10/2015, Accepted:05/11/2015


Abstract

Background & Objectives: One of the major causes of death in the world is cancer.Due to significant advances in molecular and cellular biology, previous approaches in cancer treatment have progressed, applying new strategies.Identification and use of chemotherapy and radiation sensitizers and their effect on the further destruction of the cancer therapy.COX-2 enzyme inhibition with Celecoxib and the prevention of the restoration of this tumour.

Evidence Acquisition:The mechanism by which the cells are radiosensitized can increase the initial damage, inhibiting the restoration and redistribution of the cell cycle as well as blocking in the more radiosensitized zone.Enhanced response to treatment would be initiated by identifying enzymes that are involved in increasing tumour growth and followed by inhibiting tumour growth and restoration. COX-2 is one of the enzymes expressed highly in tumour growth. Inhibiting this enzyme will enhance the response rate of treatment followed by the death of tumour cells.

Results: There are five mechanisms that the COX-2 enzyme applies to develop tumours and increase the malignant phenotype of tumour cells.The drug inhibits the COX-2 enzyme through TNF-α signalling by nuclear transfer inhibition of growth factor.It also inhibits NF-KB transcription factor activation.Apoptosis inhibition is one of the mechanisms implemented by COX-2 that increases tumourigenesis.Cell cycle arrest at G1-S is one of the most sensitized areas to radiation. Studies in the field of pancreatic and ovarian carcinoma cells show cell cycle arrest at G1-S; the mechanism by which this arrest happens is not fully understood.

Conclusions: Celecoxib, as a COX-2 inhibitor that affects and inhibits some enzymes and creates changes in the cell cycle process, has the role of a radiosensitizer.Celecoxib prevents cancer. Celecoxib inhibits tumour growth delay and the amount is insignificant.Concomitant use of Celecoxib with chemotherapy and radiotherapy with a synergy that will further damage the cells during and after radiation therapy.

Keywords: Cox-2; Radiosensitizer; Celecoxib; Tumour

Corresponding Author:

Alireza Shirazi,

Faculty of Medicine, Tehran University of Medical science, Tehran, Iran

E-mail: shirazia@sina.tums.ac.ir

  1. Layke JC, Lopez PP. Esophageal cancer: a review and update. Am Fam Physician. 2006;73(12):2187-94.
  2. Agulnik M, Siu L. State-of-the-art management of nasopharyngeal carcinoma: current and future directions. British journal of cancer. 2005;92(5):799-806.
  3. Skipper HE, Chapman JB, Bell M. The anti-leukemic action of combinations of certain known anti-leukemic agents. Cancer research. 1951;11(2):109-12.
  4. Park W, Oh YT, Han JH, Pyo H. Antitumor enhancement of celecoxib, a selective Cyclooxygenase-2 inhibitor, in a Lewis lung carcinoma expressing Cyclooxygenase-2. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research: CR. 2008;27(1):66.
  5. Milas L. Cyclooxygenase-2 (COX-2) enzyme inhibitors and radiotherapy: preclinical basis. American journal of clinical oncology. 2003;26(4):S66-S9.
  6. Herscher LL, Cook JA, Pacelli R, Pass H, Russo A, Mitchell J. Principles of chemoradiation: theoretical and practical considerations. Oncology (Williston Park, NY). 1999;13(10 Suppl 5):11-22.
  7. Kinsella TJ, Dobson PP, Mitchell JB, Fornace Jr AJ. Enhancement of X ray induced DNA damage by pre-treatment with halogenated pyrimidine analogs. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 1987;13(5):733-9.
  8. Gordon Steel G, Deacon JM, Duchesne GM, Horwich A, Kelland LR, Peacock JH. The dose-rate effect in human tumour cells. Radiotherapy and Oncology. 1987;9(4):299-310.
  9. Terasima T, Tolmach L. X-ray sensitivity and DNA synthesis in synchronous populations of HeLa cells. Science. 1963;140(3566):490-2.
  10. Sinclair WK. Hydroxyurea revisited: a decade of clinical effects studies. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 1981;7(5):631-7.
  11. Liebmann J, Cook JA, Fisher J, Teague D, Mitchell JB. In vitro studies of Taxol as a radiation sensitizer in human tumor cells. Journal of the National Cancer Institute. 1994;86(6):441-6.
  12. Milas L, Saito Y, Hunter N, Milross CG, Mason KA. Therapeutic potential of paclitaxel-radiation treatment of a murine ovarian carcinoma. Radiotherapy and oncology. 1996;40(2):163-70.
  13. Urtasun R, Band P, Chapman JD, Feldstein ML, Mielke B, Fryer C. Radiation and high-dose metronidazole in supratentorial glioblastomas. New England Journal of Medicine. 1976;294(25):1364-7.
  14. Overgaard J, Sand Hansen H, Andersen A, Hjelm-Hansen M, Jørgensen K, Sandberg E, et al. Misonidazole combined with split-course radiotherapy in the treatment of invasive carcinoma of larynx and pharynx: report from the DAHANCA 2 study. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 1989;16(4):1065-8.
  15. Brown J, Yu N. The optimum time for irradiation relative to tumour concentration of hypoxic cell sensitizers. The British journal of radiology. 1980;53(633):915-6.
  16. Chaplin DJ, Horsman MR. Tumor blood flow changes induced by chemical modifiers of radiation response. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 1992;22(3):459-62.
  17. Overgaard J, Sand Hansen H, Lindeløv B, Overgaard M, Jørgensen K, Rasmusson B, et al. Nimorazole as a hypoxic radiosensitizer in the treatment of supraglottic larynx and pharynx carcinoma. First report from the Danish Head and Neck Cancer Study (DAHANCA) protocol 5-85. Radiotherapy and Oncology. 1991;20:143-9.
  18. McGinn CJ, Shewach DS, Lawrence TS. Radiosensitizing nucleosides. Journal of the National Cancer Institute. 1996;88(17):1193-203.
  19. Soslow RA, Dannenberg AJ, Rush D, Woerner B, Khan KN, Masferrer J, et al. COX‐2 is expressed in human pulmonary, colonic, and mammary tumors. Cancer. 2000;89(12):2637-45.
  20. Fu J-Y, Masferrer J, Seibert K, Raz A, Needleman P. The induction and suppression of prostaglandin H2 synthase (cyclooxygenase) in human monocytes. Journal of Biological Chemistry. 1990;265(28):16737-40.
  21. O'banion M. Cyclooxygenase-2: molecular biology, pharmacology, and neurobiology. Critical reviews in neurobiology. 1998;13(1):45-82.
  22. Zimmermann KC, Sarbia M, Schrör K, Weber A-A. Constitutive cyclooxygenase-2 expression in healthy human and rabbit gastric mucosa. Molecular pharmacology. 1998;54(3):536-40.
  23. Dannenberg AJ, Subbaramaiah K. Targeting cyclooxygenase-2 in human neoplasia-Rationale and promise. Cancer cell. 2003;4(6):431-6.
  24. Gallo O, Franchi A, Magnelli L, Sardi I, Vannacci A, Boddit V, et al. Cyclooxygenase-2 pathway correlates with VEGF expression in head and neck cancer. Implications for tumor angiogenesis and metastasis. Neoplasia. 2001;3(1):53-61.
  25. Herschman HR. Primary response genes induced by growth factors and tumor promoters. Annual review of biochemistry. 1991;60(1):281-319.
  26. Alshafie GA, Abou-Issa HM, Seibert K, Harris RE. Chemotherapeutic evaluation of Celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in a rat mammary tumor model. Oncology reports. 2000;7(6):1377-458.
  27. Soo RA, Wu J, Aggarwal A, Tao Q, Hsieh W, Putti T, et al. Celecoxib reduces microvessel density in patients treated with nasopharyngeal carcinoma and induces changes in gene expression. Annals of oncology. 2006;17(11):1625-30.
  28. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, Wallace MH, Hawk E, Gordon GB, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. New England Journal of Medicine. 2000;342(26):1946-52.
  29. Futaki N, Takahashi S, Yokoyama M, Arai I, Higuchi S, Otomo S. NS-398, a new anti-inflammatory agent, selectively inhibits prostaglandin G/H synthase/cyclooxygenase (COX-2) activity in vitro. Prostaglandins. 1994;47(1):55-9.
  30. Govindan R, McLeod H, Mantravadi P, Fineberg N, Helft P, Kesler K, et al. Cisplatin, fluorouracil, celecoxib, and RT in resectable esophageal cancer: preliminary results. Oncology (Williston Park, NY). 2004;18(14 Suppl 14):18-21.
  31. Funkhouser EM, Sharp GB. Aspirin and reduced risk of esophageal carcinoma. Cancer. 1995;76(7):1116-9.
  32. Yamamoto K, Kitayama W, Denda A, Morisaki A, Kuniyasu H, Kirita T. Inhibitory effects of selective cyclooxygenase-2 inhibitors, nimesulide and etodolac, on the development of squamous cell dysplasias and carcinomas of the tongue in rats initiated with 4-nitroquinoline 1-oxide. Cancer letters. 2003;199(2):121-9.
  33. Liao Z, Komaki R, Milas L, Yuan C, Kies M, Chang JY, et al. A phase I clinical trial of thoracic radiotherapy and concurrent celecoxib for patients with unfavorable performance status inoperable/unresectable non–small cell lung cancer. Clinical cancer research. 2005;11(9):3342-8.
  34. Nakata E, Mason KA, Hunter N, Husain A, Raju U, Liao Z, et al. Potentiation of tumor response to radiation or chemoradiation by selective cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 2004;58(2):369-75.
  35. Pruthi RS, Derksen JE, Moore D, Carson CC, Grigson G, Watkins C, et al. Phase II trial of celecoxib in prostate-specific antigen recurrent prostate cancer after definitive radiation therapy or radical prostatectomy. Clinical Cancer Research. 2006;12(7):2172-7.
  36. Davis TW, O’Neal JM, Pagel MD, Zweifel BS, Mehta PP, Heuvelman DM, et al. Synergy between celecoxib and radiotherapy results from inhibition of cyclooxygenase-2-derived prostaglandin E2, a survival factor for tumor and associated vasculature. Cancer research. 2004;64(1):279-85.
  37. Funakoshi-Tago M, Shimizu T, Tago K, Nakamura M, Itoh H, Sonoda Y, et al. Celecoxib potently inhibits TNFα-induced nuclear translocation and activation of NF-κB. Biochemical pharmacology. 2008;76(5):662-71.
  38. Dempke W, Rie C, Grothey A, Schmoll H-J. Cyclooxygenase-2: a novel target for cancer chemotherapy? Journal of cancer research and clinical oncology. 2001;127(7):411-7.
  39. Denkert C, Fürstenberg A, Daniel PT, Koch I, Köbel M, Weichert W, et al. Induction of G0/G1 cell cycle arrest in ovarian carcinoma cells by the anti-inflammatory drug NS-398, but not by COX-2-specific RNA interference. Oncogene. 2003;22(54):8653-61.
  40. Zhi H, Wang L, Zhang J, Zhou C, Ding F, Luo A, et al. Significance of COX-2 expression in human esophageal squamous cell carcinoma. Carcinogenesis. 2006;27(6):1214-21.
  41. Zhang W, Wang L, Chang A, Jin Y, Rao J. Immunohistochemical analysis of cyclooxygenase-2 expression in premalignant and malignant esophageal glandular and squamous lesions in Cixian, China. Cancer detection and prevention. 2003;27(4):243-9.
  42. Trifan O, Hla T. Cyclooxygenase‐2 modulates cellular growth and promotes tumorigenesis. Journal of cellular and molecular medicine. 2003;7(3):207-22.
  43. Masferrer JL, Leahy KM, Koki AT, Zweifel BS, Settle SL, Woerner BM, et al. Antiangiogenic and antitumor activities of cyclooxygenase-2 inhibitors. Cancer research. 2000;60(5):1306-11.
  44. Ratnasinghe D, Tangrea J, Roth M, Dawsey S, Hu N, Anver M, et al. Expression of cyclooxygenase-2 in human squamous cell carcinoma of the esophagus; an immunohistochemical survey. Anticancer research. 1998;19(1A):171-4.
  45. Murata H, Kawano S, Tsuji S, Tsujii M, Sawaoka H, Kimura Y, et al. Cyclooxygenase-2 overexpression enhances lymphatic invasion and metastasis in human gastric carcinoma. The American journal of gastroenterology. 1999;94(2):451-5.
  46. Zimmermann KC, Sarbia M, Weber A-A, Borchard F, Gabbert HE, Schrör K. Cyclooxygenase-2 expression in human esophageal carcinoma. Cancer Research. 1999;59(1):198-204.
  47. Shiotani H, Denda A, Yamamoto K, Kitayama W, Endoh T, Sasaki Y, et al. Increased expression of cyclooxygenase-2 protein in 4-nitroquinoline-1-oxide-induced rat tongue carcinomas and chemopreventive efficacy of a specific inhibitor, nimesulide. Cancer research. 2001;61(4):1451-6.
  48. Shamma A, Yamamoto H, Doki Y, Okami J, Kondo M, Fujiwara Y, et al. Up-regulation of cyclooxygenase-2 in squamous carcinogenesis of the esophagus. Clinical Cancer Research. 2000;6(4):1229-38.
  49. Sheng H, Shao J, Washington MK, DuBois RN. Prostaglandin E2 increases growth and motility of colorectal carcinoma cells. Journal of Biological Chemistry. 2001;276(21):18075-81.
  50. Shirahama T, Sakakura C. Overexpression of cyclooxygenase-2 in squamous cell carcinoma of the urinary bladder. Clinical Cancer Research. 2001;7(3):558-61.
  51. Khuri FR, Wu H, Lee JJ, Kemp BL, Lotan R, Lippman SM, et al. Cyclooxygenase-2 overexpression is a marker of poor prognosis in stage I non-small cell lung cancer. Clinical Cancer Research. 2001;7(4):861-7.
  52. Ristimäki A, Sivula A, Lundin J, Lundin M, Salminen T, Haglund C, et al. Prognostic significance of elevated cyclooxygenase-2 expression in breast cancer. Cancer Research. 2002;62(3):632-5.
  53. Half E, Tang XM, Gwyn K, Sahin A, Wathen K, Sinicrope FA. Cyclooxygenase-2 expression in human breast cancers and adjacent ductal carcinoma in situ. Cancer research. 2002;62(6):1676-81.
  54. Hastürk S, Kemp B, Kalapurakal SK, Kurie JM, Hong WK, Lee JS. Expression of cyclooxygenase‐1 and cyclooxygenase‐2 in bronchial epithelium and nonsmall cell lung carcinoma. Cancer. 2002;94(4):1023-31.
  55. Lee DW, Sung M-W, Park S-W, Seong W-J, Roh J-L, Park B, et al. Increased cyclooxygenase-2 expression in human squamous cell carcinomas of the head and neck and inhibition of proliferation by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Anticancer research. 2001;22(4):2089-96.
  56. Yu H-P, Xu S-Q, Liu L, Shi L-Y, Cai X-K, Lu W-H, et al. Cyclooxygenase-2 expression in squamous dysplasia and squamous cell carcinoma of the esophagus. Cancer letters. 2003;198(2):193-201.
  57. Yao M, Zhou W, Sangha S, Albert A, Chang AJ, Liu TC, et al. Effects of nonselective cyclooxygenase inhibition with low-dose ibuprofen on tumor growth, angiogenesis, metastasis, and survival in a mouse model of colorectal cancer. Clinical cancer research. 2005;11(4):1618-28.
  58. Antonarakis ES, Heath EI, Walczak JR, Nelson WG, Fedor H, De Marzo AM, et al. Phase II, randomized, placebo-controlled trial of neoadjuvant celecoxib in men with clinically localized prostate cancer: evaluation of drug-specific biomarkers. Journal of Clinical Oncology. 2009;27(30):4986-93.
  59. Schrage Y, Machado I, Meijer D, Briaire-de Bruijn I, van den Akker B, Taminiau A, et al. COX-2 expression in chondrosarcoma: a role for celecoxib treatment? European journal of cancer. 2010;46(3):616-24.
  60. Rigas B, Goldman I, Levine L. Altered eicosanoid levels in human colon cancer. Journal of Laboratory and Clinical Medicine. 1993;122(5):518-23.
  61. de Heer P, Gosens MJ, de Bruin EC, Dekker-Ensink NG, Putter H, Marijnen CA, et al. Cyclooxygenase 2 expression in rectal cancer is of prognostic significance in patients receiving preoperative radiotherapy. Clinical cancer research. 2007;13(10):2955-60.
  62. Schreinemachers DM, Everson RB. Aspirin use and lung, colon, and breast cancer incidence in a prospective study. Epidemiology. 1994;5(2):138-46.
  63. Oshima M, Dinchuk JE, Kargman SL, Oshima H, Hancock B, Kwong E, et al. Suppression of Intestinal Polyposis in< i> Apc</i>< sup> Δ716</sup> Knockout Mice by Inhibition of Cyclooxygenase 2 (COX-2). Cell. 1996;87(5):803-9.
  64. FODERÀ D, D'ALESSANDRO N, CUSIMANO A, POMA P, NOTARBARTOLO M, LAMPIASI N, et al. Induction of Apoptosis and Inhibition of Cell Growth in Human Hepatocellular Carcinoma Cells by COX‐2 Inhibitors. Annals of the New York Academy of Sciences. 2004;1028(1):440-9.
  65. Marnett LJ. Aspirin and the potential role of prostaglandins in colon cancer. Cancer Research. 1992;52(20):5575-89.
  66. Smith WL. Prostanoid biosynthesis and mechanisms of action. Am J Physiol. 1992;263(2 Pt 2):F181-F91.
  67. Choy H, Milas L. Enhancing radiotherapy with cyclooxygenase-2 enzyme inhibitors: a rational advance? Journal of the National Cancer Institute. 2003;95(19):1440-52.
  68. Buttar NS, Wang KK, Leontovich O, Westcott JY, Pacifico RJ, Anderson MA, et al. Chemoprevention of esophageal adenocarcinoma by COX-2 inhibitors in an animal model of Barrett's esophagus. Gastroenterology. 2002;122(4):1101-12.
  69. Sadeghi m, saliminia a, movafegh a. The effect of nanomolar celecoxib on reducing intrathecal meperidine-induced pruritus. 2010.
  70. Sohrabi M, Kalati F, Vatansever S, Abbasi M, Roshangar L, Khaki A, et al. Effect of dietary and topical Celecoxib on expression of bcl-2, bax, c-erb-B2 and Ki67 in carcinogen-induced tongue carcinoma in rat. Pakistan journal of biological sciences: PJBS. 2009;12(10):750-7.
  71. Raju U, Ariga H, Dittmann K, Nakata E, Ang KK, Milas L. Inhibition of DNA repair as a mechanism of enhanced radioresponse of head and neck carcinoma cells by a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, celecoxib. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 2005;63(2):520-8.
  72. Shin YK, Park JS, Kim HS, Jun HJ, Kim GE, Suh CO, et al. Radiosensitivity Enhancement by Celecoxib, a Cyclooxygenase (COX)-2 Selective Inhibitor, via COX-2–Dependent Cell Cycle Regulation on Human Cancer Cells Expressing Differential COX-2 Levels. Cancer research. 2005;65(20):9501-9.
  73. Kodym E, Kodym R, Chen BP, Chen DJ, Morotomi-Yano K, Choy H, et al. DNA-PKcs–Dependent Modulation of Cellular Radiosensitivity by a Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitor. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 2007;69(1):187-93.
  74. Li M, Wu X, Xu XC. Induction of apoptosis by cyclo‐oxygenase‐2 inhibitor NS398 through a cytochrome C‐dependent pathway in esophageal cancer cells. International journal of cancer. 2001;93(2):218-23.
  75. Arbabi kf, mesgari am, akbari n. Evaluation the effect of topical and systemic celecoxib on serum antioxidant in induction of tongue neoplasm in rat. Zahedan journal of research in medical sciences (tabib-e-shargh). 2010;12.
  76. Jendrossek V. Targeting apoptosis pathways by Celecoxib in cancer. Cancer letters. 2013;332(2):313-24.
  77. Reckamp KL, Krysan K, Morrow JD, Milne GL, Newman RA, Tucker C, et al. A Phase I Trial to Determine the Optimal Biological Dose of Celecoxib when Combined with Erlotinib in Advanced Non–Small Cell Lung Cancer. Clinical cancer research. 2006;12(11):3381-8.
  78. Solomon SD, Wittes J, Finn PV, Fowler R, Viner J, Bertagnolli MM, et al. Cardiovascular Risk of Celecoxib in 6 Randomized Placebo-Controlled Trials The Cross Trial Safety Analysis. Circulation. 2008;117(16):2104-13.
  79. Jakobsen A, Mortensen JP, Bisgaard C, Lindebjerg J, Rafaelsen SR, Bendtsen VO. A COX-2 inhibitor combined with chemoradiation of locally advanced rectal cancer: a phase II trial. International journal of colorectal disease. 2008;23(3):251-5.
  80. Debucquoy A, Roels S, Goethals L, Libbrecht L, Cutsem EV, Geboes K, et al. Double blind randomized phase II study with radiation+ 5-fluorouracil±celecoxib for resectable rectal cancer. Radiotherapy and Oncology. 2009;93(2):273-8.
  81. Suleyman H, Demircan B, Karagoz Y, Oztasan N, Suleyman B. Anti-inflammatory effects of selective COX-2 inhibitors. Pharmacological Reports. 2004;56(6):775-80.
  82. Herrera FG, Chan P, Doll C, Milosevic M, Oza A, Syed A, et al. A prospective phase I–II trial of the cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib in patients with carcinoma of the cervix with biomarker assessment of the tumor microenvironment. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 2007;67(1):97-103.
  83. Kao J, Genden EM, Chen CT, Rivera M, Tong CC, Misiukiewicz K, et al. Phase 1 trial of concurrent erlotinib, celecoxib, and reirradiation for recurrent head and neck cancer. Cancer. 2011;117(14):3173-81.
  84. Fu S, Rivera M, Ko EC, Sikora AG, Chen C-T, Vu HL, et al. Combined inhibition of epidermal growth factor receptor and cyclooxygenase-2 as a novel approach to enhance radiotherapy. Journal of cell science & therapy. 2011;1(2).
  85. Kim Y-M, Pyo H. Cooperative enhancement of radiosensitivity after combined treatment of 17-(allylamino)-17-demethoxygeldanamycin and celecoxib in human lung and colon cancer cell lines. DNA and cell biology. 2012;31(1):15-29.
  86. Weidhaas JB, Li S-X, Winter K, Ryu J, Jhingran A, Miller B, et al. Changes in gene expression predicting local control in cervical cancer: results from Radiation Therapy Oncology Group 0128. Clinical Cancer Research. 2009;15(12):4199-206.
  87. Srinath P, Rao P, Knaus EE, Suresh M. Effect of cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors on prostate cancer cell proliferation. Anticancer research. 2002;23(5A):3923-8.
  88. Toyoshima T, Kamijo R, Takizawa K, Sumitani K, Ito D, Nagumo M. Inhibitor of cyclooxygenase-2 induces cell-cycle arrest in the epithelial cancer cell line via up-regulation of cyclin dependent kinase inhibitor p21. British journal of cancer. 2002;86(7):1150-6.
  89. Sun Y, Tang XM, Half E, Kuo MT, Sinicrope FA. Cyclooxygenase-2 overexpression reduces apoptotic susceptibility by inhibiting the cytochrome c-dependent apoptotic pathway in human colon cancer cells. Cancer research. 2002;62(21):6323-8.
  90. Ganswindt U, Budach W, Jendrossek V, Becker G, Bamberg M, Belka C. Combination of celecoxib with percutaneous radiotherapy in patients with localised prostate cancer–a phase I study. Radiat Oncol. 2006;1(9).
  91. Park JS, Jun HJ, Cho MJ, Cho KH, Lee JS, Zo JI, et al. Radiosensitivity enhancement by combined treatment of celecoxib and gefitinib on human lung cancer cells. Clinical cancer research. 2006;12(16):4989-99.
  92. Bertagnolli MM, Eagle CJ, Zauber AG, Redston M, Solomon SD, Kim K, et al. Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas. New England Journal of Medicine. 2006;355(9):873-84.
  93. Harris RE, Beebe-Donk J, Alshafie GA. Reduction in the risk of human breast cancer by selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors. BMC cancer. 2006;6(1):27.
  94. Harris RE, Beebe-Donk J, Alshafie GA. Reduced risk of human lung cancer by selective cyclooxygenase 2 (COX-2) blockade: results of a case control study. International journal of biological sciences. 2007;3(5):328.
  95. Gilbert MR, Gonzalez J, Hunter K, Hess K, Giglio P, Chang E, et al. A phase I factorial design study of dose-dense temozolomide alone and in combination with thalidomide, isotretinoin, and/or celecoxib as postchemoradiation adjuvant therapy for newly diagnosed glioblastoma. Neuro-oncology. 2010:noq100.